PRODUCTOS
Terapéuticos
Ácido Tranexámico
250 mg
Ácido tranexámico…….….……..250 mg
Excipientes: c.s.p.
Cápsulas
El ácido tranexámico es un inhibidor competitivo de la activación del plasminógeno, y a concentraciones mucho más altas, un inhibidor no competitivo de la plasmina, es decir, muestra unas acciones similares al ácido aminocaproico. El ácido tranexámico es unas 10 veces más potente «in vitro» que el ácido aminocaproico.
El ácido tranexámico se une más fuertemente que el ácido aminocaproico tanto a los receptores fuertes como a los débiles de la molécula de plasminógeno. El ácido tranexámico en una concentración de 1 mg/ml no produce «in vitro» la agregación plaquetaria.
El ácido tranexámico en concentraciones tan bajas como 1 mg/ ml puede prolongar el tiempo de trombina. Sin embargo, el ácido tranexámico en concentraciones de hasta 10 mg/ ml en la sangre no muestra ninguna influencia en el recuento de plaquetas, el tiempo de coagulación, u otros factores de coagulación en sangre entera o sangre citrada de sujetos normales.
Administración por vía oral.
Indicado en el tratamiento y la profilaxis de las hemorragias asociadas a una fibrinólisis excesiva, por ejemplo:
– Menorragias.
– Intervenciones quirúrgicas sobre la próstata o sobre la vejiga urinaria.
– Sangrado nasal intenso (epistaxis grave).
– En pacientes con hemofilia sometidos a cirugía dental.
– Tratamiento del edema angioneurótico hereditario.
– Cirugía del cuello uterino (conización del cuello uterino).
– Para evitar un sangrado repetido en el interior del ojo (prevención de la hemorragia recurrente en el hipema traumático).
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Vía de administración: oral.
Fibrinolisis local
La dosis estándar recomendada es de 15-25 mg/kg de peso corporal (4-6 cápsulas) dos a tres veces al día.
Dosis recomendadas:
Menorragia: la dosis recomendada es de 1.000 a 1.250 mg, 3 veces al día de 4 a 5 días. No superar la administración de 4.000 mg por día. El tratamiento con Transamina no debe iniciarse hasta que el sangrado menstrual haya comenzado.
Prostatectomía: la profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes de alto riesgo debe comenzar antes o después de la intervención con la administración de ácido traxenámico inyectable; posteriormente administrar 1000 mg (4 cápsulas) de tres a cuatro veces al día hasta que la hematuria macroscópica ya no está presente.
Epistaxis intensa: Cuando se prevea un sangrado recurrente, debe aplicarse un tratamiento oral (2 comprimidos 3 veces al día) durante 7 días.
Conización del cuello uterino: 3 comprimidos 3 veces al día durante 12-14 días.
Prevención de la hemorragia recurrente en el hipema traumático: 2-3 comprimidos 3 veces al día durante 7 días. La dosis se basa en 25 mg/kg 3 veces al día.
Hemofilia: en la prevención y tratamiento de hemorragias en extracciones dentales de 1000 mg a 1500 mg cada ocho horas. La dosis se basa en 25 mg / kg.
Edema angioneurótico hereditario: algunos pacientes perciben el comienzo del ataque y pueden ser tratados de forma intermitente con 1000 mg -1500 mg, de 2 a 3 veces al día durante unos pocos días. Otros pacientes deben ser tratados de forma continua con esta misma pauta.
Insuficiencia renal: Se requiere ajuste de dosis en pacientes con la concentración de creatinina sérica superior a 1,4 mg / dl.
Creatininemia sérica (mg/dL) | Ajuste de dosis |
Cr 1.4 and ≤ 2.8 | 1250 mg 2 veces al día |
Cr 2.8 and ≤ 5.7 | 1250 mg una vez al día |
Cr mayor 5.7 | 500 a 750 mg una vez al día |
Dosis en la población pediátrica: Debe calcularse según el peso corporal, con 25 mg/kg por dosis. Sin embargo, los datos sobre la eficacia, la posología y la seguridad en estas indicaciones son limitados.
Pacientes ancianos: No es necesario reducir la dosis a menos que exista evidencia de insuficiencia renal
– Historia de trombosis arterial o venosa
– Condiciones fibrinolíticas que siguen a una coagulopatía de consumo
– Deterioro renal severo
– Historia de convulsiones
– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. (AEMPS, 2010)
Las indicaciones y método de administración indicados con anterioridad deberán seguirse estrictamente:
– El ácido tranexámico no deberá ser administrado en pacientes con una historia de convulsión.
– En caso de hematuria de origen renal, hay un riesgo de anuria mecánica debido a la formación de un coágulo uretral. – En insuficiencia renal que conduce a un riesgo de acumulación, la dosis de ácido tranexámico debe reducirse.
– Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica deberán ser investigados antes de la utilización del ácido tranexámico
– El ácido tranexámico se deberá administrar con cuidado en pacientes que reciben anticonceptivos orales debido al riesgo incrementado de trombosis.
Riesgo de trombosis:
– Uso de Anticonceptivos hormonales. Aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, de trombosis arterial, así como accidente cerebrovascular.
– Factor IX o concentrados del complejo coagulante anti-inhibidor.
– Tretinoina oral.
Oclusión venosa y arterial retinina.
Reacciones de hipersensibilidad
Hemorragia subaracnoidea
EMBARAZO Y LACTANCIA
El embarazo: Aunque los estudios en animales no muestran evidencias de efectos teratogénicos, se debe mantener la precaución habitual con el uso de fármacos durante el embarazo. El ácido tranexámico atraviesa la placenta.
Lactancia: El ácido tranexámico pasa a la leche materna en una concentración aproximada de 1/100 de la concentración en sangre materna. Es improbable que se produzca un efecto antifibrinolítico en el lactante pero se recomienda precaución.
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En caso de experimentar mareo o somnolencia no se recomienda la conducción de vehículos ni la manipulación de máquinas.
REACCIONES ADVERSAS
Se han descrito las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy baja:
-Alteraciones gastrointestinales: efectos digestivos tales como náuseas, vómitos y diarreas.
– Alteraciones cardiovasculares: • malestar con hipotensión, con o sin pérdida de la conciencia (generalmente seguida a una inyección intravenosa demasiado rápida, de forma excepcional después de una administración oral) • Trombosis venosa o arterial en cualquier localización – Alteraciones del sistema nervioso: convulsiones, particularmente en caso de mal uso
– Alteraciones generales: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (AEMPS, 2010)
Los fármacos que ejercen efectos sobre la hemostasia deben administrarse con precaución a los pacientes tratados con ácido tranexámico. Existe un riesgo teórico de aumento en el potencial de la formación de trombos, por ejemplo, con los estrógenos. Alternativamente, la acción del antifibrinolítico puede ser antagonizada con trombolíticos.
Clorpromazina: potenciación propiedades simpaticomiméticas con manifestaciones de vasospasmo e isquemia cerebral, reducción del flujo sanguíneo cerebral, después de su administración concomitante en tratamiento de hemorragia subaracnoidea. (AEMPS, 2010)
No se han notificado casos de sobredosis. Los síntomas pueden ser náuseas, vómitos, síntomas ortostáticos y/o hipotensión. En tal caso, provocar el vómito, realizar lavado gástrico e iniciar tratamiento con carbón activado. Mantener una ingesta elevada de líquidos para favorecer la eliminación renal. (AEMPS, 2010).
Ácido Tranexámico
500 mg
Ácido tranexámico…….….……..500 mg
Excipientes: c.s.p.
Cápsulas
El ácido tranexámico es un inhibidor competitivo de la activación del plasminógeno, y a concentraciones mucho más altas, un inhibidor no competitivo de la plasmina, es decir, muestra unas acciones similares al ácido aminocaproico. El ácido tranexámico es unas 10 veces más potente «in vitro» que el ácido aminocaproico.
El ácido tranexámico se une más fuertemente que el ácido aminocaproico tanto a los receptores fuertes como a los débiles de la molécula de plasminógeno. El ácido tranexámico en una concentración de 1 mg/ml no produce «in vitro» la agregación plaquetaria.
El ácido tranexámico en concentraciones tan bajas como 1 mg/ ml puede prolongar el tiempo de trombina. Sin embargo, el ácido tranexámico en concentraciones de hasta 10 mg/ ml en la sangre no muestra ninguna influencia en el recuento de plaquetas, el tiempo de coagulación, u otros factores de coagulación en sangre entera o sangre citrada de sujetos normales.
Administración por vía oral.
Indicado en el tratamiento y la profilaxis de las hemorragias asociadas a una fibrinólisis excesiva, por ejemplo:
– Menorragias.
– Intervenciones quirúrgicas sobre la próstata o sobre la vejiga urinaria.
– Sangrado nasal intenso (epistaxis grave).
– En pacientes con hemofilia sometidos a cirugía dental.
– Tratamiento del edema angioneurótico hereditario.
– Cirugía del cuello uterino (conización del cuello uterino).
– Para evitar un sangrado repetido en el interior del ojo (prevención de la hemorragia recurrente en el hipema traumático).
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Vía de administración: oral.
Fibrinolisis local
La dosis estándar recomendada es de 15-25 mg/kg de peso corporal (4-6 cápsulas) dos a tres veces al día.
Dosis recomendadas:
Menorragia: la dosis recomendada es de 1.000 a 1.250 mg, 3 veces al día de 4 a 5 días. No superar la administración de 4.000 mg por día. El tratamiento con Transamina no debe iniciarse hasta que el sangrado menstrual haya comenzado.
Prostatectomía: la profilaxis y tratamiento de hemorragias en pacientes de alto riesgo debe comenzar antes o después de la intervención con la administración de ácido traxenámico inyectable; posteriormente administrar 1000 mg (4 cápsulas) de tres a cuatro veces al día hasta que la hematuria macroscópica ya no está presente.
Epistaxis intensa: Cuando se prevea un sangrado recurrente, debe aplicarse un tratamiento oral (2 comprimidos 3 veces al día) durante 7 días.
Conización del cuello uterino: 3 comprimidos 3 veces al día durante 12-14 días.
Prevención de la hemorragia recurrente en el hipema traumático: 2-3 comprimidos 3 veces al día durante 7 días. La dosis se basa en 25 mg/kg 3 veces al día.
Hemofilia: en la prevención y tratamiento de hemorragias en extracciones dentales de 1000 mg a 1500 mg cada ocho horas. La dosis se basa en 25 mg / kg.
Edema angioneurótico hereditario: algunos pacientes perciben el comienzo del ataque y pueden ser tratados de forma intermitente con 1000 mg -1500 mg, de 2 a 3 veces al día durante unos pocos días. Otros pacientes deben ser tratados de forma continua con esta misma pauta.
Insuficiencia renal: Se requiere ajuste de dosis en pacientes con la concentración de creatinina sérica superior a 1,4 mg / dl.
Creatininemia sérica (mg/dL) | Ajuste de dosis |
Cr 1.4 and ≤ 2.8 | 1250 mg 2 veces al día |
Cr 2.8 and ≤ 5.7 | 1250 mg una vez al día |
Cr mayor 5.7 | 500 a 750 mg una vez al día |
Dosis en la población pediátrica: Debe calcularse según el peso corporal, con 25 mg/kg por dosis. Sin embargo, los datos sobre la eficacia, la posología y la seguridad en estas indicaciones son limitados.
Pacientes ancianos: No es necesario reducir la dosis a menos que exista evidencia de insuficiencia renal
– Historia de trombosis arterial o venosa
– Condiciones fibrinolíticas que siguen a una coagulopatía de consumo
– Deterioro renal severo
– Historia de convulsiones
– Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. (AEMPS, 2010)
Las indicaciones y método de administración indicados con anterioridad deberán seguirse estrictamente:
– El ácido tranexámico no deberá ser administrado en pacientes con una historia de convulsión.
– En caso de hematuria de origen renal, hay un riesgo de anuria mecánica debido a la formación de un coágulo uretral. – En insuficiencia renal que conduce a un riesgo de acumulación, la dosis de ácido tranexámico debe reducirse.
– Los factores de riesgo de la enfermedad tromboembólica deberán ser investigados antes de la utilización del ácido tranexámico
– El ácido tranexámico se deberá administrar con cuidado en pacientes que reciben anticonceptivos orales debido al riesgo incrementado de trombosis.
Riesgo de trombosis:
– Uso de Anticonceptivos hormonales. Aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, de trombosis arterial, así como accidente cerebrovascular.
– Factor IX o concentrados del complejo coagulante anti-inhibidor.
– Tretinoina oral.
Oclusión venosa y arterial retinina.
Reacciones de hipersensibilidad
Hemorragia subaracnoidea
EMBARAZO Y LACTANCIA
El embarazo: Aunque los estudios en animales no muestran evidencias de efectos teratogénicos, se debe mantener la precaución habitual con el uso de fármacos durante el embarazo. El ácido tranexámico atraviesa la placenta.
Lactancia: El ácido tranexámico pasa a la leche materna en una concentración aproximada de 1/100 de la concentración en sangre materna. Es improbable que se produzca un efecto antifibrinolítico en el lactante pero se recomienda precaución.
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
No se han realizado estudios sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En caso de experimentar mareo o somnolencia no se recomienda la conducción de vehículos ni la manipulación de máquinas.
REACCIONES ADVERSAS
Se han descrito las siguientes reacciones adversas con una frecuencia muy baja:
-Alteraciones gastrointestinales: efectos digestivos tales como náuseas, vómitos y diarreas.
– Alteraciones cardiovasculares: • malestar con hipotensión, con o sin pérdida de la conciencia (generalmente seguida a una inyección intravenosa demasiado rápida, de forma excepcional después de una administración oral) • Trombosis venosa o arterial en cualquier localización – Alteraciones del sistema nervioso: convulsiones, particularmente en caso de mal uso
– Alteraciones generales: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (AEMPS, 2010)
Los fármacos que ejercen efectos sobre la hemostasia deben administrarse con precaución a los pacientes tratados con ácido tranexámico. Existe un riesgo teórico de aumento en el potencial de la formación de trombos, por ejemplo, con los estrógenos. Alternativamente, la acción del antifibrinolítico puede ser antagonizada con trombolíticos.
Clorpromazina: potenciación propiedades simpaticomiméticas con manifestaciones de vasospasmo e isquemia cerebral, reducción del flujo sanguíneo cerebral, después de su administración concomitante en tratamiento de hemorragia subaracnoidea. (AEMPS, 2010)
No se han notificado casos de sobredosis. Los síntomas pueden ser náuseas, vómitos, síntomas ortostáticos y/o hipotensión. En tal caso, provocar el vómito, realizar lavado gástrico e iniciar tratamiento con carbón activado. Mantener una ingesta elevada de líquidos para favorecer la eliminación renal. (AEMPS, 2010).
Bosentan
62.5 mg
BOSENTAN MONOHIDRATO ………………………..64,5 mg.
(correspondiente a 62,5 mg de BOSENTAN)
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas.
El bosentan es antagonista dual de los receptores de la endotelina A y B. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.
Las tabletas recubiertas de Bosentan deben administrarse por vía oral, con o sin alimentos, una o dos veces al día.
Hipertensión arterial pulmonar primaria.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa.
Hipertensión arterial pulmonar primaria.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa.
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa e hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos.
Administración oral:
- Adultos: se recomiendan dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento).
- Niños: la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los 2 años.
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa
Administración oral:
- Adultos: El tratamiento con Bosentan se iniciará con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses.
- Niños: No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica.
El Bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A)
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis.
El Bosentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Bosentan o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicado en la insuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C y en pacientes cuyos valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), sean superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad
Debido al riesgo de daño hepático y defectos de nacimiento, en los EE.UU el Bosentan está disponible sólo a través de un programa especial de distribución restringida denominado TAP. Solo algunos prescriptores y farmacias registradas con TAP puede recetar y distribuir el Bosentan. Además, el Bosentan sólo pueden ser dispensado a los pacientes que están inscritos y que cumplan todas las condiciones del TAP.
En estudios clínicos, el Bosentan) causó una elevación al menos tres veces el límite superior normal (LSN) de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) en alrededor del 11% de los pacientes, acompañados por niveles elevados de bilirrubina en un pequeño número de casos. Debido a que estos cambios son un indicador de posibles lesiones graves del hígado, los niveles séricos de aminotransferasas deben determinarse antes de iniciar un tratamiento con Bosentan luego mensualmente. En el período posterior a la comercialización, en el marco de una estrecha vigilancia, se produjeron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un prolongado (> 12 meses) tratamiento con Bosentan en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También ha habido informes de insuficiencia hepática.
Por lo menos un caso, después de > 20 meses de tratamiento, incluyó elevaciones marcadas de las aminotransferasas y de los niveles de bilirrubina acompañada de síntomas no específicos, los cuales se resolvieron poco a poco con el tiempo después de suspender el tratamiento.
Las elevaciones de las aminotransferasas requieren de mucha atención. El Bosentan debe evitarse en general en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) al inicio del estudio debido a que la vigilancia de una lesión del hígado puede ser más difícil. Si se producen aumentos de aminotransferasa acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, letargo fiebre, dolor abdominal, ictericia, o fatiga inusual) o un aumento de la bilirrubina = 2 x LSN, el tratamiento con Bosentan debe ser detenido. No hay experiencia con la re-introducción del Bosentan en estas circunstancias.
El edema periférico es una consecuencia clínica de la hipertensión pulmonar y su empeoramiento es también un conocido efecto del Bosentan y de otros antagonistas de los receptores de la endotelina.
En los ensayos clínicos con el Bosentan en la hipertensión pulmonar, se informaron eventos adversos combinados de retención de líquidos o edema en el 1,7% de los pacientes
Además, ha habido numerosos informes posteriores a la comercialización de casos de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar que tiene en cuestión de semanas después de comenzar el Bosentan. Los pacientes requieren una intervención con un diurético, la gestión de fluidos, o la hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada
Si se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa con o sin aumento de peso asociado, debe llevarse a cabo una evaluacióna para determinar la causa, tales como el Bosentan o una insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de un tratamiento o la interrupción del tratamiento.
En caso de producirse signos de edema pulmonar hay que considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada, en cuyo caso, el Bosentan debe ser discontinuado.
Se ha observado una disminución de los recuentos de esperma han sido observados en pacientes tratados con Bosentan. Los datos preclínicos también sugieren que el Bosentan, al igual que otros antagonistas de los receptores de la endotelina, puede tener un efecto adverso en la espermatogénesis.
El tratamiento con Bosentan puede causar una disminución dosis-dependiente de la hemoglobina y el hematocrito. Ha habido informes posteriores a la comercialización de una disminución de la hemoglobina y hematocrito resultante en una anemia que necesitada de transfusión. Se recomienda que las concentraciones de hemoglobina sean revisadas después de 1 y 3 meses, y cada 3 meses a partir de entonces. Si se produce una marcada disminución en la concentración de hemoglobina debe llevarse a cabo una evaluación para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.
El Bosentan puede causar defectos congénitos graves si se utiliza por las mujeres embarazadas. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de dejar el Bosentan. Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos. Los anticonceptivos hormonales en forma de administración oral, transdérmica o inyectable, y los anticonceptivos implantables no debe utilizarse como único medio de anticoncepción, porque éstos pueden no ser eficaces en los pacientes tratados Bosentan.
El Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A. La inhibición de estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de Bosentan (como es el caso del ketoconazol). La administración concomitante de un inhibidor del CYP2C9 (como fluconazol o amiodarona) y un inhibidor fuerte CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o un inhibidor de la CYP3A moderada (por ejemplo, amprenavir, eritromicina, fluconazol, diltiazem) con Bosentan probablemente dará lugar a grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de Bosentan. No se recomienda la administración concomitante de estas combinaciones.
El Bosentan es un inductor de CYP3A y CYP2C9. En consecuencia las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se coadministre el Bosentan. Bosentan no tuvo efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzima CYP in vitro (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). En consecuencia, no se espera que el Bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas enzimas.
Los anticonceptivos hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas, y implantables, pueden no ser confiables cuando se coadministra el Bosentan. Las mujeres deben practicar métodos adicionales de anticoncepción y no depender de la anticoncepción hormonal sola al ser tratadas con Bosentan.
La coadministración de Bosentan y de una combinación de anticonceptivos hormonales orales produjo disminuciones medias de noretindrona y etinil estradiol niveles de 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo en algunas mujeres estas reducciones llegaron a ser de hasta el 56% y 66%, respectivamente.
La administración concomitante de Bosentan y ciclosporina A está contraindicada. En un estudio durante el primer día de la administración concomitante, las concentraciones mínimas de Bosentan se incrementaron en alrededor de 30 veces. El mecanismo más probable de esta interacción es la inhibición del transporte/captación mediada por proteínas del Bosentan en los hepatocitos inducida por la ciclosporina. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan en estado estacionario fueron de 3 a 4 veces mayores que en ausencia de ciclosporina A. La coadministración de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un sustrato de CYP3A) en aproximadamente un 50%.
Se ha observado un aumento de las aminotransferasas hepáticas elevadas en los pacientes que reciben terapia concomitante con glibenclamida. Por lo tanto, la administración concomitante de Bosentan y gliburida está contraindicada, y deben ser considerados agentes hipoglucemiantes alternativos.
La administración concomitante de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida en aproximadamente un 40%. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan también disminuyeron en aproximadamente un 30%. Es muy posible que el Bosentan reduzca igualmente las concentraciones plasmáticas de otros agentes hipoglucemiantes orales que son metabolizados predominantemente por el CYP2C9 o CYP3A. La posibilidad de un empeoramiento en control de la glucosa en pacientes que utilizan estos agentes debe ser considerado.
Los datos in vitro indican que Bosentán es un sustrato de la Proteína de Transporte de Aniones Orgánicosl (OATP), CYP3A y CYP2C9. El ritonavir inhibe dicha proteína e induce CYP3A. Sin embargo, el impacto del ritonavir sobre la farmacocinética de Bosentan puede resultar en gran parte de su efecto en OATP.
En voluntarios sanos, la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día aumentó las concentraciones mínimas de Bosentan en los días 4 y 10 de aproximadamente 48 veces y 5 veces, respectivamente, en comparación con los medidos después del Bosentan en monoterapia Por lo tanto, ajustar la dosis de Bosentan al iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Por su parte, en la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día, este no tuvo ningún impacto sustancial sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.
La coadministración de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato de CYP3A), y su metabolito ácido activo ß-hidroxi, en aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan no se vieron afectados. También es de esperar que el Bosentan reduzcar las concentraciones plasmáticas de otras estatinas que se metabolizan de manera significativa por la CYP3A, tales como lovastatina y atorvastatina, con posible reducción de su eficacia. Los pacientes que usan estatinas metabolizadas a través de la CYP3A deberían controlar sus niveles de colesterol después de iniciar el Bosentan y comprobar si la dosis de estatina necesita algún ajuste.
La coadministración de Bosentan y rifampicina en voluntarios normales resultó en un aumento de 6 veces en los niveles plasmáticos valle de Bosentan después de la primera dosis (probablemente debido a la inhibición de OATP por rifampina), seguido de una disminución del 60% en los niveles de Bosentan en estado estacionario. El efecto del Bosentan en los niveles de rifampicina no ha sido evaluada.
La administración concomitante de tacrolimus y Bosentan no ha sido estudiada en humanos. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus y Bosentan dio lugar a un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas de Bosentan en los animales. Se debe tener precaución si tacrolimus y Bosentan se utilizan juntos.
La coadministración de Bosentan 125 mg dos veces al día y de ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, aumentó las concentraciones plasmáticas de Bosentan en aproximadamente 2 veces en voluntarios normales. No es necesario ajustar la dosis de Bosentan, pero debe ser considerado el aumento de los efectos secundarios
La administración concomitante de Bosentan 500 mg dos veces al día durante 6 días en voluntarios sanos disminuyó las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato del CYP3A) en un 29 y 38%, respectivamente. La experiencia clínica con la administración concomitante de Bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no mostró cambios clínicamente relevantes en el INR o la necesidad de cambiar la dosis de warfarina.
El Bosentan no tiene interacciones farmacocinéticas significativas con digoxina y nimodipina, y el losartán no tiene ningún efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de Bosentan.
En voluntarios normales, la coadministración de dosis múltiples de 125 mg dos veces al día Bosentan y 80 mg tres veces al día sildenafilo resultó en una reducción de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo en un 63% y aumentó las concentraciones plasmáticas de Bosentan en un 50%. Estos cambios en las concentraciones plasmáticas no se consideran clínicamente relevantes y no son necesarios ajustes de dosis . Esta recomendación es válida cuando se utiliza sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar o la disfunción eréctil.
En un estudio pequeño en doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo, 34 pacientes tratados con 125 mg de Bosentan dos veces al día durante al menos 16 semanas toleraron muy bien la adición de iloprost inhalado (hasta 5 g 6 a 9 veces al día durante las horas de vigilia). La dosis media diaria fue de 27 g inhalado y el número medio de inhalaciones por día fue de 5,6.
Las reacciones adversas producidas por el Bosentan fueron obtenidas de 13 estudios clínicos (9 abiertos y 4 controlados con placebo) en 870 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y otras enfermedades. Se administraron dosis de hasta 8 veces la dosis clínica recomendada actualmente (125 mg dos veces al día) con duraciones variables. La exposición al Bosentan en estos ensayos varió desde 1 día hasta 4,1 años (n = 94 por 1 año; n = 61 durante 1,5 años y n = 39 durante más de 2 años). La exposición de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (n = 328) al Bosentan varió desde 1 día hasta 1,7 años (n = 174 más de 6 meses y n = 28 más de 12 meses).
Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos diferentes a los relacionados con la hipertensión pulmonar durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar fueron más frecuentes en el grupo tratado con Bosentan (6%; 15/258 pacientes) que con placebo (3%; 5/172 pacientes). La causa de la interrupción del tratamiento fue el desarrollo de una función hepática anormal.
Las reacciones adversas más frecuentes, agrupadas por órganos o sistemas y frecuencias fueron:
- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, descenso de la hemoglobina; frecuencia desconocida: anemia o descenso de la hemoglobina que requirió transfusión de hematíes; poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia
- Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluida desmatitis, prurito y erupción cutánea) ; raras: anafilaxis y/o angioedema.
- Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes. síncope.
- Trastornos cardiacos: frecuentes: palpitaciones.
- Trastornos vasculares: frecuentes: rubor facial; hipotensión
- Trastornos gastrointestinales: frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea
- Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: prueba anormal de función hepática; poco frecuentes: elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis y/o ictericia; raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: eritema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: edema, retención de líquidos.
El Bosentan ha sido administrado como una sola dosis de hasta 2400 mg en voluntarios normales, y hasta 2.000 mg/día durante 2 meses en los pacientes, sin mayores consecuencias clínicas. El efecto secundario más frecuente fue la cefalea de leve a moderada intensidad. En un estudio de interacción con ciclosporina, el el que dosis de 500 y 1000 mg dos veces al día de Bosentan fueron dadas de forma concomitante con ciclosporina A, las concentraciones plasmáticas mínimas de Bosentan aumentaron 30 veces, lo que resultó en dolor de cabeza intenso, náuseas y vómitos. Se observaron disminuciones leves en la presión arterial y el aumento de la frecuencia cardíaca.
Después de comercializado el Bosentan, se ha reportado una sobredosis 10.000 mg ingeridos por un adolescente de sexo masculino adolescente. El sujeto presentó síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa. Se recuperó un plazo de 24 horas con el apoyo de la presión arterial.
Es poco probable que el Bosentan sea eliminado de manera efectiva por diálisis debido a su alto peso molecular y extensa unión a las proteínas plasmáticas.
En caso de sobredosis el paciente deberá estar bajo observación, se deberá administrar el tratamiento sintomático adecuado y medidas de sostén.
Bosentan
125 mg
BOSENTAN MONOHIDRATO ………………………. 129.1 mg.
(correspondiente a 125 mg de BOSENTAN)
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas.
El bosentan es antagonista dual de los receptores de la endotelina A y B. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Bosentan es un antagonista dual de los receptores de la endotelina (ERA) con afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). El bosentan disminuye la resistencia vascular tanto pulmonar como sistémica, dando lugar a un aumento del gasto cardíaco sin aumento de la frecuencia cardiaca.
Las tabletas recubiertas de Bosentan deben administrarse por vía oral, con o sin alimentos, una o dos veces al día.
Hipertensión arterial pulmonar primaria.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa.
Hipertensión arterial pulmonar primaria.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa.
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar intersticial significativa e hipertensión arterial pulmonar asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos.
Administración oral:
- Adultos: se recomiendan dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día (dosis de mantenimiento).
- Niños: la dosis recomendada inicial y de mantenimiento es de 2 mg/kg por la mañana y por la noche. Solo hay experiencia clínica limitada en pacientes pediátricos por debajo de los 2 años.
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar.
Esclerosis Sistémica con afectación digital ulcerosa activa
Administración oral:
- Adultos: El tratamiento con Bosentan se iniciará con dosis de 62,5 mg dos veces al día durante 4 semanas, aumentando entonces la dosis a 125 mg, dos veces al día. La experiencia en ensayos clínicos controlados para esta indicación se limita a 6 meses.
- Niños: No hay datos sobre la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años
El tratamiento sólo debe ser iniciado y controlado por un médico experimentado en el tratamiento de la esclerosis sistémica.
El Bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (es decir, Child-Pugh clase A)
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajustar la dosis en pacientes sometidos a diálisis.
El Bosentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al Bosentan o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicado en la insuficiencia hepática de moderada a grave, es decir, Child-Pugh clase B o C y en pacientes cuyos valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT), sean superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad
Debido al riesgo de daño hepático y defectos de nacimiento, en los EE.UU el Bosentan está disponible sólo a través de un programa especial de distribución restringida denominado TAP. Solo algunos prescriptores y farmacias registradas con TAP puede recetar y distribuir el Bosentan. Además, el Bosentan sólo pueden ser dispensado a los pacientes que están inscritos y que cumplan todas las condiciones del TAP.
En estudios clínicos, el Bosentan) causó una elevación al menos tres veces el límite superior normal (LSN) de las transaminasas hepáticas (ALT y AST) en alrededor del 11% de los pacientes, acompañados por niveles elevados de bilirrubina en un pequeño número de casos. Debido a que estos cambios son un indicador de posibles lesiones graves del hígado, los niveles séricos de aminotransferasas deben determinarse antes de iniciar un tratamiento con Bosentan luego mensualmente. En el período posterior a la comercialización, en el marco de una estrecha vigilancia, se produjeron casos raros de cirrosis hepática inexplicable después de un prolongado (> 12 meses) tratamiento con Bosentan en pacientes con múltiples comorbilidades y tratamientos farmacológicos. También ha habido informes de insuficiencia hepática.
Por lo menos un caso, después de > 20 meses de tratamiento, incluyó elevaciones marcadas de las aminotransferasas y de los niveles de bilirrubina acompañada de síntomas no específicos, los cuales se resolvieron poco a poco con el tiempo después de suspender el tratamiento.
Las elevaciones de las aminotransferasas requieren de mucha atención. El Bosentan debe evitarse en general en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) al inicio del estudio debido a que la vigilancia de una lesión del hígado puede ser más difícil. Si se producen aumentos de aminotransferasa acompañados de síntomas clínicos de daño hepático (como náuseas, vómitos, letargo fiebre, dolor abdominal, ictericia, o fatiga inusual) o un aumento de la bilirrubina = 2 x LSN, el tratamiento con Bosentan debe ser detenido. No hay experiencia con la re-introducción del Bosentan en estas circunstancias.
El edema periférico es una consecuencia clínica de la hipertensión pulmonar y su empeoramiento es también un conocido efecto del Bosentan y de otros antagonistas de los receptores de la endotelina.
En los ensayos clínicos con el Bosentan en la hipertensión pulmonar, se informaron eventos adversos combinados de retención de líquidos o edema en el 1,7% de los pacientes
Además, ha habido numerosos informes posteriores a la comercialización de casos de retención de líquidos en pacientes con hipertensión pulmonar que tiene en cuestión de semanas después de comenzar el Bosentan. Los pacientes requieren una intervención con un diurético, la gestión de fluidos, o la hospitalización por insuficiencia cardíaca descompensada
Si se desarrolla una retención de líquidos clínicamente significativa con o sin aumento de peso asociado, debe llevarse a cabo una evaluacióna para determinar la causa, tales como el Bosentan o una insuficiencia cardíaca subyacente, y la posible necesidad de un tratamiento o la interrupción del tratamiento.
En caso de producirse signos de edema pulmonar hay que considerar la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada, en cuyo caso, el Bosentan debe ser discontinuado.
Se ha observado una disminución de los recuentos de esperma han sido observados en pacientes tratados con Bosentan. Los datos preclínicos también sugieren que el Bosentan, al igual que otros antagonistas de los receptores de la endotelina, puede tener un efecto adverso en la espermatogénesis.
El tratamiento con Bosentan puede causar una disminución dosis-dependiente de la hemoglobina y el hematocrito. Ha habido informes posteriores a la comercialización de una disminución de la hemoglobina y hematocrito resultante en una anemia que necesitada de transfusión. Se recomienda que las concentraciones de hemoglobina sean revisadas después de 1 y 3 meses, y cada 3 meses a partir de entonces. Si se produce una marcada disminución en la concentración de hemoglobina debe llevarse a cabo una evaluación para determinar la causa y la necesidad de un tratamiento específico.
El Bosentan puede causar defectos congénitos graves si se utiliza por las mujeres embarazadas. Por lo tanto, se debe excluir el embarazo antes del inicio del tratamiento, durante todo el tratamiento y hasta un mes después de dejar el Bosentan. Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos. Los anticonceptivos hormonales en forma de administración oral, transdérmica o inyectable, y los anticonceptivos implantables no debe utilizarse como único medio de anticoncepción, porque éstos pueden no ser eficaces en los pacientes tratados Bosentan.
El Bosentan es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A. La inhibición de estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de Bosentan (como es el caso del ketoconazol). La administración concomitante de un inhibidor del CYP2C9 (como fluconazol o amiodarona) y un inhibidor fuerte CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) o un inhibidor de la CYP3A moderada (por ejemplo, amprenavir, eritromicina, fluconazol, diltiazem) con Bosentan probablemente dará lugar a grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de Bosentan. No se recomienda la administración concomitante de estas combinaciones.
El Bosentan es un inductor de CYP3A y CYP2C9. En consecuencia las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas disminuirán cuando se coadministre el Bosentan. Bosentan no tuvo efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzima CYP in vitro (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). En consecuencia, no se espera que el Bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por estas enzimas.
Los anticonceptivos hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas, y implantables, pueden no ser confiables cuando se coadministra el Bosentan. Las mujeres deben practicar métodos adicionales de anticoncepción y no depender de la anticoncepción hormonal sola al ser tratadas con Bosentan.
La coadministración de Bosentan y de una combinación de anticonceptivos hormonales orales produjo disminuciones medias de noretindrona y etinil estradiol niveles de 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo en algunas mujeres estas reducciones llegaron a ser de hasta el 56% y 66%, respectivamente.
La administración concomitante de Bosentan y ciclosporina A está contraindicada. En un estudio durante el primer día de la administración concomitante, las concentraciones mínimas de Bosentan se incrementaron en alrededor de 30 veces. El mecanismo más probable de esta interacción es la inhibición del transporte/captación mediada por proteínas del Bosentan en los hepatocitos inducida por la ciclosporina. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan en estado estacionario fueron de 3 a 4 veces mayores que en ausencia de ciclosporina A. La coadministración de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de ciclosporina A (un sustrato de CYP3A) en aproximadamente un 50%.
Se ha observado un aumento de las aminotransferasas hepáticas elevadas en los pacientes que reciben terapia concomitante con glibenclamida. Por lo tanto, la administración concomitante de Bosentan y gliburida está contraindicada, y deben ser considerados agentes hipoglucemiantes alternativos.
La administración concomitante de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de glibenclamida en aproximadamente un 40%. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan también disminuyeron en aproximadamente un 30%. Es muy posible que el Bosentan reduzca igualmente las concentraciones plasmáticas de otros agentes hipoglucemiantes orales que son metabolizados predominantemente por el CYP2C9 o CYP3A. La posibilidad de un empeoramiento en control de la glucosa en pacientes que utilizan estos agentes debe ser considerado.
Los datos in vitro indican que Bosentán es un sustrato de la Proteína de Transporte de Aniones Orgánicosl (OATP), CYP3A y CYP2C9. El ritonavir inhibe dicha proteína e induce CYP3A. Sin embargo, el impacto del ritonavir sobre la farmacocinética de Bosentan puede resultar en gran parte de su efecto en OATP.
En voluntarios sanos, la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día y lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día aumentó las concentraciones mínimas de Bosentan en los días 4 y 10 de aproximadamente 48 veces y 5 veces, respectivamente, en comparación con los medidos después del Bosentan en monoterapia Por lo tanto, ajustar la dosis de Bosentan al iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Por su parte, en la administración concomitante de Bosentan 125 mg dos veces al día, este no tuvo ningún impacto sustancial sobre la farmacocinética de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.
La coadministración de Bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato de CYP3A), y su metabolito ácido activo ß-hidroxi, en aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de Bosentan no se vieron afectados. También es de esperar que el Bosentan reduzcar las concentraciones plasmáticas de otras estatinas que se metabolizan de manera significativa por la CYP3A, tales como lovastatina y atorvastatina, con posible reducción de su eficacia. Los pacientes que usan estatinas metabolizadas a través de la CYP3A deberían controlar sus niveles de colesterol después de iniciar el Bosentan y comprobar si la dosis de estatina necesita algún ajuste.
La coadministración de Bosentan y rifampicina en voluntarios normales resultó en un aumento de 6 veces en los niveles plasmáticos valle de Bosentan después de la primera dosis (probablemente debido a la inhibición de OATP por rifampina), seguido de una disminución del 60% en los niveles de Bosentan en estado estacionario. El efecto del Bosentan en los niveles de rifampicina no ha sido evaluada.
La administración concomitante de tacrolimus y Bosentan no ha sido estudiada en humanos. Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus y Bosentan dio lugar a un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas de Bosentan en los animales. Se debe tener precaución si tacrolimus y Bosentan se utilizan juntos.
La coadministración de Bosentan 125 mg dos veces al día y de ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A, aumentó las concentraciones plasmáticas de Bosentan en aproximadamente 2 veces en voluntarios normales. No es necesario ajustar la dosis de Bosentan, pero debe ser considerado el aumento de los efectos secundarios
La administración concomitante de Bosentan 500 mg dos veces al día durante 6 días en voluntarios sanos disminuyó las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato del CYP3A) en un 29 y 38%, respectivamente. La experiencia clínica con la administración concomitante de Bosentan y warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar no mostró cambios clínicamente relevantes en el INR o la necesidad de cambiar la dosis de warfarina.
El Bosentan no tiene interacciones farmacocinéticas significativas con digoxina y nimodipina, y el losartán no tiene ningún efecto significativo sobre los niveles plasmáticos de Bosentan.
En voluntarios normales, la coadministración de dosis múltiples de 125 mg dos veces al día Bosentan y 80 mg tres veces al día sildenafilo resultó en una reducción de las concentraciones plasmáticas de sildenafilo en un 63% y aumentó las concentraciones plasmáticas de Bosentan en un 50%. Estos cambios en las concentraciones plasmáticas no se consideran clínicamente relevantes y no son necesarios ajustes de dosis . Esta recomendación es válida cuando se utiliza sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar o la disfunción eréctil.
En un estudio pequeño en doble ciego, aleatorizado, y controlado con placebo, 34 pacientes tratados con 125 mg de Bosentan dos veces al día durante al menos 16 semanas toleraron muy bien la adición de iloprost inhalado (hasta 5 g 6 a 9 veces al día durante las horas de vigilia). La dosis media diaria fue de 27 g inhalado y el número medio de inhalaciones por día fue de 5,6.
Las reacciones adversas producidas por el Bosentan fueron obtenidas de 13 estudios clínicos (9 abiertos y 4 controlados con placebo) en 870 pacientes con hipertensión arterial pulmonar y otras enfermedades. Se administraron dosis de hasta 8 veces la dosis clínica recomendada actualmente (125 mg dos veces al día) con duraciones variables. La exposición al Bosentan en estos ensayos varió desde 1 día hasta 4,1 años (n = 94 por 1 año; n = 61 durante 1,5 años y n = 39 durante más de 2 años). La exposición de los pacientes con hipertensión arterial pulmonar (n = 328) al Bosentan varió desde 1 día hasta 1,7 años (n = 174 más de 6 meses y n = 28 más de 12 meses).
Las interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos diferentes a los relacionados con la hipertensión pulmonar durante los ensayos clínicos en pacientes con hipertensión arterial pulmonar fueron más frecuentes en el grupo tratado con Bosentan (6%; 15/258 pacientes) que con placebo (3%; 5/172 pacientes). La causa de la interrupción del tratamiento fue el desarrollo de una función hepática anormal.
Las reacciones adversas más frecuentes, agrupadas por órganos o sistemas y frecuencias fueron:
- Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, descenso de la hemoglobina; frecuencia desconocida: anemia o descenso de la hemoglobina que requirió transfusión de hematíes; poco frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia
- Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (incluida desmatitis, prurito y erupción cutánea) ; raras: anafilaxis y/o angioedema.
- Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes. síncope.
- Trastornos cardiacos: frecuentes: palpitaciones.
- Trastornos vasculares: frecuentes: rubor facial; hipotensión
- Trastornos gastrointestinales: frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, diarrea
- Trastornos hepatobiliares: muy frecuentes: prueba anormal de función hepática; poco frecuentes: elevaciones de las aminotransferasas asociadas a hepatitis y/o ictericia; raras: cirrosis hepática, insuficiencia hepática
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: eritema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: edema, retención de líquidos.
El Bosentan ha sido administrado como una sola dosis de hasta 2400 mg en voluntarios normales, y hasta 2.000 mg/día durante 2 meses en los pacientes, sin mayores consecuencias clínicas. El efecto secundario más frecuente fue la cefalea de leve a moderada intensidad. En un estudio de interacción con ciclosporina, el el que dosis de 500 y 1000 mg dos veces al día de Bosentan fueron dadas de forma concomitante con ciclosporina A, las concentraciones plasmáticas mínimas de Bosentan aumentaron 30 veces, lo que resultó en dolor de cabeza intenso, náuseas y vómitos. Se observaron disminuciones leves en la presión arterial y el aumento de la frecuencia cardíaca.
Después de comercializado el Bosentan, se ha reportado una sobredosis 10.000 mg ingeridos por un adolescente de sexo masculino adolescente. El sujeto presentó síntomas de náuseas, vómitos, hipotensión, mareos, sudoración y visión borrosa. Se recuperó un plazo de 24 horas con el apoyo de la presión arterial.
Es poco probable que el Bosentan sea eliminado de manera efectiva por diálisis debido a su alto peso molecular y extensa unión a las proteínas plasmáticas.
En caso de sobredosis el paciente deberá estar bajo observación, se deberá administrar el tratamiento sintomático adecuado y medidas de sostén.
Cabergolina
0.5 mg
CABERGOLINA………………….0,5 mg
EXCIPIENTE(s):
Tabletas
La cabergolina es un alcaloide ergolínico sintético y un derivado de la ergolina con propiedades agonistas dopaminérgicas de larga duración e inhibidoras de la prolactina. Se consigue un efecto dopaminérgico central vía estimulación receptores D2 mediante dosis más altas que las dosis que reducen los niveles de prolactina sérica.
El efecto reductor de la prolactina es dosis dependiente, comenzando dentro de las 3 horas y permanece durante 2-3 semanas. El efecto de larga duración significa que una dosis única es suficiente por lo general para interrumpir la secreción de leche. En el tratamiento de la hiperprolactinemia, los niveles de prolactina sérica se normalizan generalmente dentro de las 2-4 semanas de alcanzar la dosis óptima. La prolactina puede estar aún reducida de manera significativa varios meses después de interrumpir el tratamiento. En relación a los efectos endocrinos de la cabergolina no relacionados con el efecto antiprolactinémico, los datos disponibles en humanos confirman los hallazgos experimentales en animales indican que el problema radica en una acción muy selectiva sin efecto en la secreción basal de otras hormonas hipofisiarias o el cortisol.
Cabergolina pueden ocasionar un descenso en la presión arterial. El efecto hipotensor máximo de la cabergolina como dosis única ocurre habitualmente durante las 6 primeras horas y es dosis dependiente.
Las tabletas de Cabergolina deben administrarse por vía oral, se recomienda que la Cabergolina se ingiera preferiblemente con las comidas para todas las indicaciones terapéuticas.
El tratamiento con Cabergolina debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia de inhibidores de prolactina.
Inhibición de la lactancia fisiológica
Trastornos hiperprolactinémicos
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Las tabletas de Cabergolina deben administrarse por vía oral, se recomienda que la cabergolina se ingiera preferiblemente con las comidas para todas las indicaciones terapéuticas.
Inhibición de la lactancia fisiológica
Para la inhibición de la lactancia cabergolina se debe administrar durante el primer día después del parto. La dosis terapéutica recomendada es de 1 mg (dos comprimidos de 0,5 mg) administrados en una sola dosis.
Para la supresión de la lactancia establecida, el régimen de dosificación terapéutica recomendado es de 0,25 mg (0,5 comprimido de 0,5 mg) cada 12 horas durante dos días (dosis total de 1 mg).
Trastornos hiperprolactinémicos
La dosis inicial recomendada de cabergolina es de 0,5 mg por semana administrada en una o dos (una mitad de un comprimido de 0,5 mg) por semana. La dosis semanal debe aumentarse gradualmente, preferiblemente añadiendo 0,5 mg por semana a intervalos mensuales hasta que se alcance una respuesta terapéutica óptima. La dosis terapéutica suele ser de 1 mg por semana y oscila entre 0,25 mg y 2 mg por semana. Se han utilizado dosis de cabergolina de hasta 4,5 mg por semana en pacientes hiperprolactinémicos.
La dosis máxima no debe exceder de 3 mg por día.
La dosis semanal como administración única o dividirse en dos o más dosis por semana según la tolerancia del paciente. Se recomienda la división de dosis semanal en múltiples administraciones, cuando se administren dosis superiores a 1 mg por semana, ya que la tolerabilidad de dosis mayores a 1 mg ha sido evaluada en pocos pacientes.
Los pacientes deben ser evaluados periódicamente para determinar la dosis más baja que produce respuesta terapéutica. Se recomienda valorar los niveles de prolactina en suero a intervalos mensuales, ya que, una vez que se ha alcanzado el régimen de dosificación eficaz, la normalización de prolactina en suero se observa habitualmente dentro de 2 a 4 semanas.
Población Pediátrica: La seguridad y eficacia de Cabergolina no ha sido observada en personas menores de 16 años.
Trastornos renales: Los pacientes con insuficiencia renal no deberán reducir las dosis de Cabergolina.
Trastornos hepáticos: Dado que en la Cabergolina es extensamente metabolizada por el hígado, los pacientes con insuficiencia hepática deberán reducir la dosis.
Ancianos: No se ha estudiado el efecto de Cabergolina en pacientes de edad avanzada.
La Cabergolina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco u a otros alcaloides del ergot, debido a la posibilidad de una reacción alérgica. La Cabergolina es extensamente metabolizada en el hígado, primariamente mediante una hidrólisis. Tanto los niveles plasmáticos como la AUC, aumentan significativamente en presencia de insuficiencia hepática.
Se ha observado con cierta frecuencia mareos y vértigos como efectos secundarios de la Cabergolina. Los pacientes que manejen maquinaria o deban conducir automóviles deberán de ser advertidos de que la Cabergolina puede afectar su rendimiento.
Cabergolina muestra una mínima afinidad hacia los receptores adrenérgicos. Sin embargo ha sido asociada a una mínima hipotensión Los en algunos casos. Esto puede ocurrir si se inician los tratamientos con las dosis superiores a 1 mg. Cabergolina deberá ser utilizada con precaución en pacientes con historias de hipotensión o en pacientes sometidos a tratamiento con antihipertensivo. Como otros derivados de la ergotamina, Cabergolina no se debe administrar a pacientes con hipertensión descontrolada. La medicación deberá ser discontinuado si se manifiesta hipertensión, cefaleas severas, u otros efectos adversos sobre el sistema nervioso central.
Se ha descrito un caso de pericarditis constrictiva con El desarrollo de un síndrome fibrótico pleuropulmonar con Cabergolina. Al igual que otros derivados de la dopamina, Cabergolina puede ocasionar cambios fibróticos, fibrosis inflamatorias, y efusión pleural. De ser posible, Cabergolina deberá ser evitada en la enfermedad pulmonar.
La Cabergolina interfiere con la lactancia como resultado de la inhibición de la prolactina. Por lo tanto, la Cabergolina no deberá ser empleada durante la lactancia.
Además, la Cabergolina no esté indicada para inhibición de la lactancia postparto dado que el uso de otros agonistas dopaminérgicos en este sentido ha ocasionado hipertensión, e incluso, convulsiones.
Los agonistas dopaminérgicos son utilizados en ocasiones como alternativas a los anticolinérgicos para el tratamiento de los síntomas extrapiramidales asociados con fármacos antipsicóticos.
Sin embargo, los agonistas dopaminérgicos pueden exacerbar los síntomas de esquizofrenia como alucinaciones.
Cabergolina ser utilizada con precaución y en pacientes con psicosis o con desórdenes psicóticos. Por otra parte, Cabergolina ha originado alucinaciones y confusión en enfermos de Parkinson tratados con el fármaco. Por lo tanto, deberá ser utilizado con precaución en enfermos de Parkinson que muestren signos de demencia.
Se ha comunicado depresión en el 1 al 5% de los pacientes tratados con Cabergolina.
Cabergolina se clasifica dentro de la categoría B de fármacos en lo que se refiere al riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en el conejo no han mostrado efectos teratogénicos o embriotóxicos. Sin embargo dado que no hay estudios controlados en mujeres embarazadas, la cabergolina no deberá usarse en el embarazo a menos que sea claramente necesario.
Los efectos reductores sobre la prolactina de la Cabergolina pueden ser antagonizados por medicaciones que sin aumentan los niveles de prolactina como la cimetidina, el haloperidol, la loxapina, la metildopa, la molindona, metoclopramida, olanzapina, fenotiazinas, pimozida, reserpina, risperidona, tiotixeno, y antidepresivos triciclicos. Además, Cabergolina puede disminuir la eficacia y antagonistas de la dopamina como los antieméticos y antipsicóticos tipo fenotiazina (prometazina, trietilperazina, etc).
Tanto la Cabergolina como la levodopa parecen aumentar la función dopaminérgica central. La Cabergolina se utiliza como adyuvante de la terapia levodopa/carbidopa en los pacientes con parkinsonismo que experimentan los fluctuaciones motoras. Aunque esta combinación parece ser segura y efectiva, son posibles efectos neurológicos adicionales. Se han observado alucinaciones con el uso concurso simultáneo de Cabergolina y levodopa.
Cabergolina es un derivado de la ergotamina y su utilización con otros derivados de los alcaloides del ergot (dihidroergotamina, ergotamina, metisergida) puede ocasionar toxicidad.
Cabergolina tiene una mínima afinidad hacia lo receptores adrenérgicos. Sin embargo ha sido asociada en algunos casos con hipotensión y, por tanto, deberá usarse con precaución en pacientes tratados con antihipertensivos u otras medicaciones que causan hipotensión.
Al igual que todos los medicamentos, Cabergolina puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.
Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a más de uno de cada 10 pacientes):
-Mareo.
-Vértigo.
-Dolor de cabeza.
-Dolor en el abdomen.
-Malestar gástrico (dispepsia), inflamación del estómago (gastritis).
-Náuseas.
-Debilidad (astenia) y cansancio.
-Alteraciones en las válvulas del corazón (valvulopatía cardiaca), inflamación de las membranas que recubren el corazón (pericarditis) y acumulación de líquidos en las membranas que recubren el corazón (derrame pericárdico).
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta uno de cada 10 pacientes)
-Disminución de la tensión arterial en pacientes con tratamientos de larga duración.
-Disminución de la tensión arterial al cambiar de posición (hipotensión postural).
-Sensación de sueño (somnolencia)
-Disminución de la tensión arterial sin síntomas
-Depresión.
-Sofocos.
-Estreñimiento.
-Vómitos.
-Dolor en la mama.
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta uno de cada 100 pacientes)
-Estrechamiento de los vasos sanguíneos de los dedos (vasoespasmo digital) y desmayos
-Calambres en las piernas.
-Disminución de los valores de hemoglobina tras la restauración de la menstruación en mujeres
amenorreicas.
-Pérdida transitoria de visión que afecta a la mitad del campo visual (hemianopsia transitoria).
-Pérdida repentina de conocimiento (síncope).
-Latido del corazón más frecuente de lo normal (palpitaciones).
-Hemorragia nasal (epistaxis).
-Sensación de hormigueo (parestesia)
-Aumento del deseo sexual.
-Sensación de dificultad para respirar (disnea).
-Pérdida de cabello (alopecia).
-Erupción.
-Retención de líquido (edema).
-Reacción alérgica exagerada (reacción de hipersensibilidad)
-Formación de tejido fibrótico en algún órgano (fibrosis), incluyendo en el pulmón.
-Acumulación de líquido en las membranas que recubren el pulmón (derrame pleural).
Efectos adversos raros (pueden afectar a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes)
-Dolor en la parte superior del abdomen
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta uno de cada 10.000 pacientes)
-Formación de tejido fibrótico en el pulmón (fibrosis pleural).
Efectos adversos de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)
-Dolor y sensación de opresión aguda y sofocante en el pecho, generalmente centrada detrás del
esternón, y a veces irradiada (angina de pecho)
-Comportamiento agresivo, delirios.
-Deseo sexual obsesivo (hipersexualidad).
-Adicción al juego.
-Pérdida de contacto con la realidad (trastorno psicótico).
-Alucinaciones
-Alteración de la visión
-Alteraciones respiratorias, disminución de la capacidad para respirar (insuficiencia respiratoria),
inflamación de las membranas que recubren el pulmón, dolor en el pecho.
-Aparición de sueño de forma brusca y repentina, temblor
-Alteración de la función del hígado.
-Aumento de un tipo de enzimas (creatinfosfoquinasas) en la sangre, alteraciones en las pruebas de función del hígado
Los síntomas de sobredosis probablemente serían los de la sobreestimulación de los receptores de dopamina, por ejemplo náuseas, vómitos, dolencias gástricas, hipotensión postural, confusión / psicosis o alucinaciones.
Se deben tomar medidas de apoyo para eliminar cualquier fármaco no absorbido y mantener la presión arterial, si es necesario. Además, la administración de fármacos antagonistas de dopamina puede ser aconsejable.
Clopidogrel
75 mg
CLOPIDOGREL BISULFATO—-97.86 mg
Equivalente a 75.00 mg de Clopidogrel Base
EXCIPIENTE(s)
Tabletas recubiertas
Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario PY12 y la activación posterior del complejo glucoproteina IIb-IIIa mediada por ADP, bloqueando la agregación plaquetaria.
Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas por 7-10 días aproximadamente y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas.
Las tabletas recubiertas de Clopidogrel 75 mg deben administrarse por vía oral, antes o después de las comidas. El tratamiento con Clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes <75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea.
Si se olvida una dosis: Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma, los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado.
Después de 12 horas: Los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis.
El tratamiento con Clopidogrel 75 mg debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia con antiagregantes plaquetarios.
Prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos Clopidogrel está indicado en:
- Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.
- Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo: – Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico.
- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con ácido acetilsalicílico.
En pacientes con moderado a alto riesgo de Ataque Isquémico Transitorio (AIT) o Accidente Cerebrovascular Isquémico (ACV isquémico) menor, Clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico está indicado en:
– Pacientes adultos con un riesgo moderado a alto de AIT (puntuación ABCD21 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS2 ≤3) dentro de las 24 horas posteriores al AIT o ACV isquémico.
Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular.
En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
En pacientes con síndrome coronario agudo:
- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): El tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes <75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4). Se debe continuar el tratamiento con clopidogrel con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico), entre 75 y 325 mg diarios). Debido a que dosis superiores de ácido acetilsalicílico se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de ácido acetilsalicílico no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente.
Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.
- Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos.
En pacientes tratados médicamente mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas.
Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT o ACV isquémico menor:
Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT (puntuación ABCD2 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS ≤3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel 300 mg, seguido de una dosis diaria de clopidogrel 75 mg y AAS (75 mg – 100 mg una vez al día). El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas después del evento y continuarse durante 21 días seguido de una terapia antiplaquetaria única.
Niños: Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia.
Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada.
Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada es limitada, pero pueden presentar diátesis hemorrágica.
Clopidogrel está contraindicado en cualquier paciente con hemorragias patológicas tales como las hemorragias gastrointestinales, las hemorragias retinales o las hemorragias intracraneales. Al igual que con otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan el riesgo de un aumento de hemorragias debidas a trauma, cirugía, y otras condiciones patológicas. En el caso de que un paciente bajo tratamiento con clopidogrel vaya a ser sometido a cirugía, el clopidogrel deberá ser discontinuado siete días antes de la cirugía.
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas.
Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2 o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inductores potentes de CYP2C19 u otros medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia como pentoxifilina.
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, no se recomienda el tratamiento antiplaquetario 4 de 24 triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo no cardioembólico o AIT.
Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias.
Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel.
Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares). Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración). No se recomienda el uso de clopidogrel en dosis de carga de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y en pacientes ≥75 años de edad debido al aumento del riesgo de hemorragia en esta población. Debido a los datos clínicos limitados en pacientes ≥75 años con ICP IAMSEST, y al aumento del riesgo de sangrado, el uso de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe considerarse solo después de una evaluación individual del riesgo de sangrado del paciente por parte del médico. Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis. Hemofilia adquirida Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel.
Debe tenerse en consideración la hemofilia adquirida, en los casos aislados y confirmados de Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPa) con o sin hemorragia. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser controlados y tratados por especialistas y el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse. Infarto cerebral isquémico reciente.
Inicio de la terapia o En pacientes con ACV isquémico agudo menor o con AIT de riesgo moderado a alto, la terapia antiplaquetaria dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas después de la aparición del evento.
No hay datos en cuanto al beneficio-riesgo de la terapia antiplaquetaria dual a corto plazo en pacientes con ACV isquémico agudo menor o con AIT de riesgo moderado a alto, con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática). o En pacientes con ACV isquémico no menor, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse solo después de los primeros 7 días del evento.
Pacientes con ACV isquémico no menores (NIHSS >4). Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiplaquetaria dual. ACV isquémico menor reciente o AIT de riesgo moderado a alto en pacientes para los que está indicada o planificada una intervención 5 de 24.
No hay datos que apoyen el uso de la terapia antiplaquetaria dual en pacientes para los que está indicado el tratamiento con endarterectomía carotídea o trombectomía intravascular, o en pacientes planificados para trombólisis o terapia anticoagulante. No se recomienda la terapia antiplaquetaria dual en estas situaciones. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente. Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19. Sería esperable que el uso de medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 den lugar a un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y podrían potenciar el riesgo de hemorragia. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inductores potentes de CYP2C19. Sustratos del CYP2C8 Se requiere precaución en pacientes tratados de forma concomitante con clopidogrel y medicamentos sustratos del CYP2C8.
Reacciones cruzadas entre tienopiridinas: Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre tienopiridinas.
Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de moderadas a graves como: rash, angioedema y reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia Los pacientes que hayan tenido anteriormente una reacción alérgica y/o hematológica a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se aconseja la monitorización de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.
Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
Insuficiencia hepática: La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes.
Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias. La administración conjunta de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia.
Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.
Ácido acetilsalicílico: Ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución. No obstante, clopidogrel y ácido acetilsalicílico se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año.
Heparina: La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que produzca un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo cual, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.
Trombolíticos: La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con ácido acetilsalicílico
AINE´s: La administración de clopidogrel y AINE´s, incluidos los inhibidores de la COX-2, se debe realizar con precaución.
ISRS: como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.
Inductores de CYP2C19
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima produzca un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel.
La rifampicina es un inductor potente de CYP2C19, por lo que produce un aumento en el nivel de metabolito activo de clopidogrel y una inhibición de plaquetas, aumentando especialmente el riesgo de sangrado. No se debería administrar clopidogrel con rifampicina.
Inhibidores de CYP2C19
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, puedan ocasionar una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel.
Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen: Omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.
Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):
La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del metabolito activo un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). El esomeprazol también podría tener una interacción similar con clopidogrel.
Como precaución no se aconseja el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol.
Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.
No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.
Terapia antirretroviral potenciadora: los pacientes con VIH tratados con terapias antirretrovirales potenciadoras tienen un mayor riesgo de eventos vasculares.
Se ha demostrado una reducción significativa de la inhibición plaquetaria en pacientes infectados con VIH tratados con terapia antiretroviral, potenciadas con ritonavir o con cobicistat.
No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, o estrógenos.
Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.
Fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.
Medicamentos sustratos del CYP2C8: Clopidogrel ha mostrado un incremento a la exposición de repaglinida en voluntarios sanos, por lo cual se debe administrar se debe con precaución.
Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.
Al igual que con otros inhibidores orales P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides tiene el potencial de retrasar y reducir la absorción de clopidogrel.
Rosuvastatina: se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina.
El Ginkgo biloba contiene un principio activo, el ginkgolido-B, que es un antagonista selectivo del factor activante de las plaquetas. El Ginkgo biloba ocasiona, pues, unos efectos antiplaquetarios clínicamente significativos. Se han descrito casos de hipemas en sujetos estabilizados con aspirina que fueron tratado con Ginkgo biloba, desapareciendo las hemorragias al discontinuar la planta. También se han descrito hematomas subdurales espontáneos tras un tratamiento con Ginkgo biloba. Se deberán extremar las precauciones si se administra clopidogrel al mismo tiempo que preparados a base de esta planta medicinal.
El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios, incluyendo el clopidogrel, puede aumentar el riesgo de hemorragias.
El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, aspirina, etc). Los efectos del castaño de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con clopidogrel.
Embarazo
No se deberá emplear clopidogrel en el embarazo.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario o fetal.
Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel.
Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.
Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS) fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%).
Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. Como parte de la experiencia poscomercialización, se ha comunicado algún caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que recibían concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina.
Hematológicos: Se observó neutropenia grave (<0.45×109/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (<80×109/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS; muy raramente, se han comunicado casos de recuento de plaquetas >30×109/l.
Gastrointestinales: La incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron AAS (27,1% versus 29,8%). Además, el número de efectos adversos que provocaron discontinuación prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo clopidogrel comparado con AAS (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos considerados como clínicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0% versus 3,6%). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispepsia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales, vómitos, flatulencia y gastritis. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significativamente superior a los casos observados con AAS (4,5% versus 3,4%). La incidencia de diarrea grave fue similar en ambos grupos (0,2% versus 0,1%). La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0.7% para clopidogrel y del 1.2% para AAS.
Trastornos de piel y anejos: Los trastornos de piel y anejos fue significativamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparación con AAS (13.1%). La incidencia de eventos graves fue similar con ambos tratamientos (0.7% versus 0.5%). Hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel en comparación con el grupo tratado con AAS (4,2% versus 3,5%). En el grupo clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparación con el grupo tratado con AAS (3,3% versus 1,6%).
Trastornos del sistema nervioso central y periférico: En cuanto a trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesias) fue significativamente menor en pacientes con clopidogrel en comparación con AAS (22,3% versus 23,8%).
Trastornos hepáticos y biliares: Los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con AAS (3,5% versus 3,4%).
Otras reacciones descritas son reacciones de hipersensibilidad que incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria. etc.) y/o prurito. Muy raramente se han observado casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia y artritis. Como parte de la experiencia poscomercialización, se han descrito casos muy raros de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos) y de agranulocitosis.
Efectos sobre la capacidad de conducción y utilización de maquinaria.
La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.
No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Sin embargo se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.
Clopidogrel
300 mg
CLOPIDOGREL BISULFATO…………………………….391.44 mg
Equivalente a 300.00 mg de Clopidogrel Base
EXCIPIENTE(s)
Tabletas recubiertas
Clopidogrel es un profármaco, uno de cuyos metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Clopidogrel debe metabolizarse por las enzimas CYP450 para producir el metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria. El metabolito activo de clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosin-difosfato (ADP) a su receptor plaquetario PY12 y la activación posterior del complejo glucoproteina IIb-IIIa mediada por ADP, bloqueando la agregación plaquetaria.
Debido a la unión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas por 7-10 días aproximadamente y la recuperación de la función plaquetaria normal se produce a una velocidad que depende del grado de renovación de las plaquetas.
Las tabletas recubiertas de Clopidogrel 300 mg deben administrarse por vía oral, antes o después de las comidas. El tratamiento con Clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes <75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea.
Si se olvida una dosis: Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma, los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado.
Después de 12 horas: Los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis.
El tratamiento con Clopidogrel 300 mg debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia con antiagregantes plaquetarios.
Prevención secundaria de acontecimientos aterotrombóticos Clopidogrel está indicado en:
- Pacientes adultos que han sufrido recientemente un infarto agudo de miocardio (desde pocos días antes hasta un máximo de 35 días), un infarto cerebral (desde 7 días antes hasta un máximo de 6 meses después) o que padecen enfermedad arterial periférica establecida.
- Pacientes adultos que presentan un síndrome coronario agudo: – Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto agudo de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a los que se le ha colocado un stent después de una intervención coronaria percutánea, en combinación con ácido acetilsalicílico.
- Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, que son candidatos a terapia trombolítica, en combinación con ácido acetilsalicílico.
En pacientes con moderado a alto riesgo de Ataque Isquémico Transitorio (AIT) o Accidente Cerebrovascular Isquémico (ACV isquémico) menor, Clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico está indicado en:
– Pacientes adultos con un riesgo moderado a alto de AIT (puntuación ABCD21 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS2 ≤3) dentro de las 24 horas posteriores al AIT o ACV isquémico.
Prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos en fibrilación auricular.
En pacientes adultos con fibrilación auricular que tienen al menos un factor de riesgo para acontecimientos vasculares, que no son elegibles para el tratamiento con antagonistas de la Vitamina K (AVK) y que tienen un índice de hemorragia bajo, clopidogrel en combinación con ácido acetilsalicílico está indicado para la prevención de acontecimientos aterotrombóticos y tromboembólicos, incluyendo accidente cerebrovascular.
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
En pacientes con síndrome coronario agudo:
- Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): El tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg o 600 mg. Se puede considerar una dosis de carga de 600 mg en pacientes <75 años cuando esté prevista una intervención coronaria percutánea (ver sección 4.4). Se debe continuar el tratamiento con clopidogrel con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con ácido acetilsalicílico), entre 75 y 325 mg diarios). Debido a que dosis superiores de ácido acetilsalicílico se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de ácido acetilsalicílico no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente.
Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.
- Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: Clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con ácido acetilsalicílico, con o sin trombolíticos.
En pacientes tratados médicamente mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas.
Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT o ACV isquémico menor:
Los pacientes adultos con moderado a alto riesgo de AIT (puntuación ABCD2 ≥4) o ACV isquémico menor (NIHSS ≤3) deben recibir una dosis de carga de clopidogrel 300 mg, seguido de una dosis diaria de clopidogrel 75 mg y AAS (75 mg – 100 mg una vez al día). El tratamiento con clopidogrel y AAS debe iniciarse dentro de las 24 horas después del evento y continuarse durante 21 días seguido de una terapia antiplaquetaria única.
Niños: Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia.
Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada.
Insuficiencia hepática: La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada es limitada, pero pueden presentar diátesis hemorrágica.
Clopidogrel está contraindicado en cualquier paciente con hemorragias patológicas tales como las hemorragias gastrointestinales, las hemorragias retinales o las hemorragias intracraneales. Al igual que con otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe ser utilizado con precaución en pacientes que tengan el riesgo de un aumento de hemorragias debidas a trauma, cirugía, y otras condiciones patológicas. En el caso de que un paciente bajo tratamiento con clopidogrel vaya a ser sometido a cirugía, el clopidogrel deberá ser discontinuado siete días antes de la cirugía.
Debido al riesgo de hemorragia y de reacciones adversas hematológicas, en el caso de que durante el tratamiento aparezcan síntomas clínicos que sugieran hemorragia, se debe valorar rápidamente la necesidad de realizar un hemograma y/u otras pruebas que se consideren apropiadas.
Al igual que ocurre con otros medicamentos antiagregantes, clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes que presenten un riesgo incrementado de hemorragia debido a traumatismo, por cirugía o bien derivado de otras patologías, así como en pacientes a los que se administra clopidogrel junto con AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2 o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) o inductores potentes de CYP2C19 u otros medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia como pentoxifilina.
Debido al aumento del riesgo de hemorragia, no se recomienda el tratamiento antiplaquetario 4 de 24 triple (clopidogrel + AAS + dipiridamol) para la prevención secundaria de accidente cerebrovascular en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo no cardioembólico o AIT.
Los pacientes deben ser cuidadosamente vigilados con el fin de detectar cualquier signo de hemorragia, incluyendo hemorragia oculta, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras cirugía cardíaca invasiva o cirugía. No se recomienda la administración de clopidogrel junto con anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias.
Si el paciente se va a someter a una intervención quirúrgica programada y temporalmente no se desea un efecto antiagregante, la administración de clopidogrel se debe suspender 7 días antes de la intervención. Antes de someterse a cualquier intervención quirúrgica y antes de iniciar cualquier otro tratamiento, los pacientes deben informar a su médico y a su odontólogo de que están tomando clopidogrel.
Clopidogrel prolonga el tiempo de hemorragia y se debe administrar con precaución en pacientes que presenten lesiones propensas a sangrar (especialmente las gastrointestinales e intraoculares). Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que las hemorragias sean más prolongadas cuando estén en tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), y que deben informar a su médico de cualquier hemorragia no habitual (tanto en localización como en duración). No se recomienda el uso de clopidogrel en dosis de carga de 600 mg en pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y en pacientes ≥75 años de edad debido al aumento del riesgo de hemorragia en esta población. Debido a los datos clínicos limitados en pacientes ≥75 años con ICP IAMSEST, y al aumento del riesgo de sangrado, el uso de la dosis de carga de 600 mg de clopidogrel debe considerarse solo después de una evaluación individual del riesgo de sangrado del paciente por parte del médico. Púrpura Trombótica Trombocitopénica (PTT) Muy raramente se han notificado casos de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) tras la administración de clopidogrel, en ocasiones tras una exposición corta. La PTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática asociada con alteraciones neurológicas, disfunción renal y fiebre. Se trata de una enfermedad potencialmente mortal que requiere tratamiento inmediato incluida la necesidad de plasmaféresis. Hemofilia adquirida Se han notificado casos de hemofilia adquirida después de la administración de clopidogrel.
Debe tenerse en consideración la hemofilia adquirida, en los casos aislados y confirmados de Tiempo de Tromboplastina Parcial activado (TTPa) con o sin hemorragia. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben ser controlados y tratados por especialistas y el tratamiento con clopidogrel debe interrumpirse. Infarto cerebral isquémico reciente.
Inicio de la terapia o En pacientes con ACV isquémico agudo menor o con AIT de riesgo moderado a alto, la terapia antiplaquetaria dual (clopidogrel y AAS) debe iniciarse no más tarde de 24 horas después de la aparición del evento.
No hay datos en cuanto al beneficio-riesgo de la terapia antiplaquetaria dual a corto plazo en pacientes con ACV isquémico agudo menor o con AIT de riesgo moderado a alto, con antecedentes de hemorragia intracraneal (no traumática). o En pacientes con ACV isquémico no menor, la monoterapia con clopidogrel debe iniciarse solo después de los primeros 7 días del evento.
Pacientes con ACV isquémico no menores (NIHSS >4). Debido a la falta de datos, no se recomienda el uso de terapia antiplaquetaria dual. ACV isquémico menor reciente o AIT de riesgo moderado a alto en pacientes para los que está indicada o planificada una intervención 5 de 24.
No hay datos que apoyen el uso de la terapia antiplaquetaria dual en pacientes para los que está indicado el tratamiento con endarterectomía carotídea o trombectomía intravascular, o en pacientes planificados para trombólisis o terapia anticoagulante. No se recomienda la terapia antiplaquetaria dual en estas situaciones. Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)
Farmacogenética: En pacientes que son metabolizadores lentos del CYP2C19, clopidogrel a las dosis recomendadas es metabolizado en menor cantidad a metabolito activo de clopidogrel y tiene un menor efecto sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para identificar el genotipo CYP2C19 del paciente. Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, den lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19. Sería esperable que el uso de medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 den lugar a un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel y podrían potenciar el riesgo de hemorragia. Como precaución, se debe desaconsejar el uso concomitante de inductores potentes de CYP2C19. Sustratos del CYP2C8 Se requiere precaución en pacientes tratados de forma concomitante con clopidogrel y medicamentos sustratos del CYP2C8.
Reacciones cruzadas entre tienopiridinas: Se debe evaluar si los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad a tienopiridinas (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a que se ha notificado reactividad cruzada entre tienopiridinas.
Las tienopiridinas pueden causar reacciones alérgicas de moderadas a graves como: rash, angioedema y reacciones cruzadas hematológicas como trombocitopenia y neutropenia Los pacientes que hayan tenido anteriormente una reacción alérgica y/o hematológica a una tienopiridina pueden tener un mayor riesgo de desarrollar la misma u otra reacción a otra tienopiridina. Se aconseja la monitorización de los signos de hipersensibilidad en pacientes con alergia conocida a tienopiridinas.
Insuficiencia renal: La experiencia terapéutica con clopidogrel es limitada en pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.
Insuficiencia hepática: La experiencia también es limitada en pacientes con insuficiencia hepática moderada que pueden sufrir diátesis hemorrágicas. Por tanto, clopidogrel se debe administrar con precaución a estos pacientes.
Anticoagulantes orales: No se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias. La administración conjunta de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia.
Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.
Ácido acetilsalicílico: Ácido acetilsalicílico no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del ácido acetilsalicílico en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución. No obstante, clopidogrel y ácido acetilsalicílico se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año.
Heparina: La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Sin embargo, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que produzca un aumento del riesgo de hemorragia. Por lo cual, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.
Trombolíticos: La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con ácido acetilsalicílico
AINE´s: La administración de clopidogrel y AINE´s, incluidos los inhibidores de la COX-2, se debe realizar con precaución.
ISRS: como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.
Inductores de CYP2C19
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima produzca un aumento de los niveles del metabolito activo de clopidogrel.
La rifampicina es un inductor potente de CYP2C19, por lo que produce un aumento en el nivel de metabolito activo de clopidogrel y una inhibición de plaquetas, aumentando especialmente el riesgo de sangrado. No se debería administrar clopidogrel con rifampicina.
Inhibidores de CYP2C19
Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima, puedan ocasionar una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel.
Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen: Omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.
Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP):
La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del metabolito activo un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). El esomeprazol también podría tener una interacción similar con clopidogrel.
Como precaución no se aconseja el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol.
Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.
No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.
Terapia antirretroviral potenciadora: los pacientes con VIH tratados con terapias antirretrovirales potenciadoras tienen un mayor riesgo de eventos vasculares.
Se ha demostrado una reducción significativa de la inhibición plaquetaria en pacientes infectados con VIH tratados con terapia antiretroviral, potenciadas con ritonavir o con cobicistat.
No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital, o estrógenos.
Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.
Fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.
Medicamentos sustratos del CYP2C8: Clopidogrel ha mostrado un incremento a la exposición de repaglinida en voluntarios sanos, por lo cual se debe administrar se debe con precaución.
Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.
Al igual que con otros inhibidores orales P2Y12, la administración concomitante de agonistas opioides tiene el potencial de retrasar y reducir la absorción de clopidogrel.
Rosuvastatina: se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina.
El Ginkgo biloba contiene un principio activo, el ginkgolido-B, que es un antagonista selectivo del factor activante de las plaquetas. El Ginkgo biloba ocasiona, pues, unos efectos antiplaquetarios clínicamente significativos. Se han descrito casos de hipemas en sujetos estabilizados con aspirina que fueron tratado con Ginkgo biloba, desapareciendo las hemorragias al discontinuar la planta. También se han descrito hematomas subdurales espontáneos tras un tratamiento con Ginkgo biloba. Se deberán extremar las precauciones si se administra clopidogrel al mismo tiempo que preparados a base de esta planta medicinal.
El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de antiagregantes plaquetarios, incluyendo el clopidogrel, puede aumentar el riesgo de hemorragias.
El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes (enoxaparina, heparina, warfarina) o antiagregantes plaquetarios (clopidogrel, aspirina, etc). Los efectos del castaño de las Indias se deben a las Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con clopidogrel.
Embarazo
No se deberá emplear clopidogrel en el embarazo.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario o fetal.
Lactancia
Se desconoce si clopidogrel se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han mostrado que clopidogrel se excreta en la leche materna. Como medida de precaución, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con clopidogrel.
Fertilidad
Los estudios en animales no han mostrado que clopidogrel altere la fertilidad.
Trastornos hemorrágicos: La incidencia global de hemorragia para pacientes tratados tanto con clopidogrel como ácido acetilsalicílico (AAS) fue del 9,3%. La incidencia de los casos graves fue del 1,4% para clopidogrel y del 1,6% para AAS. En pacientes que recibieron clopidogrel, la incidencia de hemorragia gastrointestinal observada fue del 2,0%, y requirió hospitalización en un 0,7%. En pacientes que recibieron AAS, los porcentajes correspondientes fueron del 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de otras hemorragias fue superior en el grupo clopidogrel comparado con AAS (7,3% versus 6,5%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,6% versus 0,4%).
Los efectos adversos reportados más frecuentemente en ambos grupos de tratamiento fueron: púrpura/equimosis/hematoma y epistaxis. Otros efectos adversos comunicados con menos frecuencia fueron hematoma, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjuntival). La incidencia de hemorragia intracraneal fue del 0,4% en pacientes que recibieron clopidogrel y del 0,5% en pacientes que recibieron AAS. Como parte de la experiencia poscomercialización, se ha comunicado algún caso con desenlace mortal (especialmente, hemorragia intracraneal, gastrointestinal y retroperitoneal); asimismo, se han comunicado casos graves de hemorragia en pacientes que recibían concomitantemente clopidogrel y ácido acetilsalicílico o clopidogrel, ácido acetilsalicílico y heparina.
Hematológicos: Se observó neutropenia grave (<0.45×109/l) en 4 pacientes (0,04%) tratados con clopidogrel y en 2 pacientes del grupo AAS (0,02%). Dos de los 9.599 pacientes que recibieron clopidogrel y ninguno de los 9.586 pacientes que recibieron AAS presentaron recuentos de neutrófilos de cero. Un caso de anemia aplásica ocurrió durante el tratamiento con clopidogrel. La incidencia de trombocitopenia grave (<80×109/l) fue del 0,2% para clopidogrel y del 0,1% para AAS; muy raramente, se han comunicado casos de recuento de plaquetas >30×109/l.
Gastrointestinales: La incidencia global de efectos gastrointestinales (por ejemplo: dolor abdominal, dispepsia, gastritis y estreñimiento) en pacientes que recibieron clopidogrel fue significativamente menor que en aquellos que recibieron AAS (27,1% versus 29,8%). Además, el número de efectos adversos que provocaron discontinuación prematura y permanente del tratamiento fue menor en el grupo clopidogrel comparado con AAS (3,2% versus 4,0%). Sin embargo, la incidencia de efectos adversos considerados como clínicamente graves no fue significativamente diferente en los grupos (3,0% versus 3,6%). Los efectos observados con mayor frecuencia en ambos grupos fueron dolor abdominal, dispepsia, diarrea y náuseas. Otros efectos menos frecuentes fueron estreñimiento, alteraciones dentales, vómitos, flatulencia y gastritis. Los casos de diarrea observados en el grupo de clopidogrel tuvieron una frecuencia significativamente superior a los casos observados con AAS (4,5% versus 3,4%). La incidencia de diarrea grave fue similar en ambos grupos (0,2% versus 0,1%). La incidencia de úlceras gástricas, pépticas o duodenales fue del 0.7% para clopidogrel y del 1.2% para AAS.
Trastornos de piel y anejos: Los trastornos de piel y anejos fue significativamente superior con clopidogrel (15,8%) en comparación con AAS (13.1%). La incidencia de eventos graves fue similar con ambos tratamientos (0.7% versus 0.5%). Hubo un número de pacientes con rash cutáneo significativamente superior en el grupo tratado con clopidogrel en comparación con el grupo tratado con AAS (4,2% versus 3,5%). En el grupo clopidogrel se produjo un número significativamente superior de casos de pacientes con prurito en comparación con el grupo tratado con AAS (3,3% versus 1,6%).
Trastornos del sistema nervioso central y periférico: En cuanto a trastornos del sistema nervioso central y periférico (cefalea, mareos, vértigos y parestesias) fue significativamente menor en pacientes con clopidogrel en comparación con AAS (22,3% versus 23,8%).
Trastornos hepáticos y biliares: Los trastornos hepáticos y biliares fue similar tanto en pacientes tratados con clopidogrel como en pacientes tratados con AAS (3,5% versus 3,4%).
Otras reacciones descritas son reacciones de hipersensibilidad que incluyen principalmente reacciones cutáneas (rash maculopapular o eritematoso, urticaria. etc.) y/o prurito. Muy raramente se han observado casos de broncospasmo, angioedema o reacciones anafilácticas, fiebre, artralgia y artritis. Como parte de la experiencia poscomercialización, se han descrito casos muy raros de púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) (1/200.000 pacientes expuestos) y de agranulocitosis.
Efectos sobre la capacidad de conducción y utilización de maquinaria.
La influencia de clopidogrel sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
La sobredosis por administración de clopidogrel puede provocar prolongación del tiempo de sangría y, en consecuencia, complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado.
No se ha encontrado ningún antídoto contra la actividad farmacológica de clopidogrel. Sin embargo se requiere una corrección rápida de la prolongación del tiempo de sangría, la transfusión de plaquetas puede revertir los efectos de clopidogrel.
Eltrombopag
25 mg
ELTROMBOPAG OLAMINA…………………….. 31,9 mg
(Equivalente a 25,0 mg de ELTROMBOPAG)
EXCIPIENTE(s):
Tabletas recubiertas
La trombopoyetina (TPO) es la principal citoquina involucrada en la regulación de la megacariopoyesis y en la producción de plaquetas, y es un ligando endógeno para el receptor de trombopoyetina (R-TPO). Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del R-TPO humano e inicia las cascadas de señalización similares pero no idénticas a las de la trombopoyetina endógena (TPO), induciendo la proliferación y diferenciación desde las células progenitoras de la médula ósea.
Las tabletas de ELTROMBOPAG deben administrarse vía oral y según la respuesta clínica y teniendo en cuenta que el objetivo del tratamiento es conseguir recuentos de plaquetas por encima del nivel de riesgo hemorrágico (>50.000/μl), estas dosis pueden aumentarse hasta un máximo de 75 mg. Las tabletas se deben ingerir enteras con suficiente cantidad de agua.
El tratamiento con ELTROMBOPAG debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia de con antihemorrágicos y enfermedades hematológicas o con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica y sus complicaciones.
ELTROMBOPAG está indicado en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) en
pacientes de más de 1 año de edad que ya han tomado otros medicamentos (corticosteroides o inmunoglobulinas) que no les han funcionado.
ELTROMBOPAG también para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), cuando el grado de trombocitopenia es el principal factor que impide el inicio o limita la capacidad de mantener un tratamiento basado en interferón de forma óptima.
ELTROMBOPAG está indicado en pacientes adultos con anemia aplásica grave (AAG) adquirida que han sido refractarios a un tratamiento inmunosupresor previo o muy pretratatados y que no son candidatos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
TROMBOCITOPENIA INMUNE (IDIOPÁTICA) CRÓNICA
Se debe utilizar la mínima dosis de ELTROMBOPAG para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl. Los ajustes de dosis se deben hacer en función de la respuesta sobre el recuento de plaquetas.
No se debe utilizar ELTROMBOPAG para normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos con ELTROMBOPAG, el incremento en el recuento de plaquetas se produjo de forma general entre la 1ª y 2ª semana después de iniciar el tratamiento, y disminuyó entre la 1ª y 2ª semana después de la suspensión del tratamiento.
– Adultos y población pediátrica de 6 a 17 años
La dosis inicial recomendada es de 50 mg una vez al día. Para pacientes con ascendencia del Este Asiático (como por ejemplo población procedente de China, Japón, Taiwan, Corea o Tailandia), el tratamiento con ELTROMBOPAG se debe iniciar a una dosis reducida de 25 mg una vez al día.
– Población pediátrica de 1 a 5 años
La dosis inicial recomendada es de 25 mg una vez al día.
– Monitorización y ajuste de dosis
Después de iniciar el tratamiento, la dosis se debe ajustar para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl, necesario para reducir el riesgo de sangrado. No se debe sobrepasar la dosis diaria de 75 mg.
– Suspensión del tratamiento
Si después de cuatro semanas de tratamiento con ELTROMBOPAG a dosis de 75 mg una vez al día, el recuento de plaquetas no aumenta hasta alcanzar un nivel suficiente como para evitar un sangrado clínicamente importante, se debe suspender el tratamiento.
TROMBOCITOPENIA ASOCIADA A HEPATITIS C CRÓNICA (VHC)
Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg de ELTROMBOPAG una vez al día. No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con VHC procedentes del Este Asiático o en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los ajustes de dosis con ELTROMBOPAG se deben realizar en incrementos de 25 mg cada 2 semanas, y según sea necesario para alcanzar el recuento de plaquetas requerido para iniciar el tratamiento antiviral. No se debe sobrepasar la dosis de 100 mg una vez al día.
ANEMIA APLÁSICA GRAVE
Se debe iniciar con una dosis de 50 mg de ELTROMBOPAG, una vez al día. En pacientes de origen asiático, se debe iniciar con una dosis reducida de 25 mg una vez al día. Si el paciente presenta una anormalidad citogenética en el cromosoma 7 no se debe iniciar el tratamiento.
Se debe ajustar la dosis de ELTROMBOPAG con incrementos de 50 mg cada 2 semanas hasta alcanzar recuentos de plaquetas ≥ 50.000/μL. En pacientes que toman 25 mg una vez al día, primero se debe aumentar la dosis a 50 mg al día antes de aumentar la dosis con incrementos de 50 mg. No se debe sobrepasar la dosis de 150 mg al día.
Para una absorción adecuada, cuatro horas antes de tomar ELTROMBOPAG y durante las dos horas después de su administración, no consumir nada de:
– Alimentos lácteos como queso, mantequilla, yogur o helado.
– Leche o batidos de leche, bebidas hechas con leche, yogur o nata.
– Antiácidos, algún tipo de medicamentos para la indigestión y la dispepsia.
– Algunos suplementos de vitaminas y minerales, incluyendo hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.
El ELTROMBOPAG está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.
La administración de ELTROMBOPAG puede causar una función hepática anormal, caracterizada por elevaciones de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa y bilirrubina.
Estos hallazgos fueron en su mayoría leves (Grado 1-2), reversibles y no acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática alterada.
Se recomienda monitorizas los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con ELTROMBOPAG, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de dosis y una vez al mes una vez estabilizado el paciente Se debe interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG si los niveles de ALT aumentan > 3X el límite superior normal y son progresivos, o persistentes durante > 4 semanas, o acompañados de bilirrubina directa aumentada, o acompañados de síntomas de daño hepático o evidencia de descompensación hepática.
Se recomienda una menor dosis inicial de ELTROMBOPAG y una monitorización estrecha cuando se administre ELTROMBOPAG a pacientes con insuficiencia hepática.
En los los pacientes con púrpura tromboembólica idiopática (PTI) pueden ocurrir complicaciones trombóticas/ tromboembólicas. Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas, si bien en el caso de algunos pacientes tratados con ELTROMBOPAG, los acontecimientos tromboembólicos se observaron con recuentos de plaquetas bajos y normales. Se debe tener precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden), o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y fumadores.
Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas y considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG si el recuento de plaquetas excede los niveles que se quieren alcanzar.
El riesgo de acontecimientos tromboembólicos aumentó en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de ELTROMBOPAG una vez al día durante dos semanas a los que se estaba preparando para procesos invasivos. En el 4% de los pacientes adultos con enfermedad hepática que recibieron ELTROMBOPAG presentaron tromboembólisis en el sistema venoso portal frente al 1% de los tratados con placebo.
El ELTROMBOPAG no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática (escala Child-Pugh > 5) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo de trombosis venosa portal.
Es probable que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento con ELTROMBOPAG.
En la mayoría de los pacientes, los recuentos de plaquetas vuelven a los niveles basales en 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de sangrado. Este riesgo está aumentado si el tratamiento con ELTROMBOPAG se interrumpe en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Tras la interrupción del tratamiento con ELTROMBOPAG, debe hacerse un seguimiento semanal de los recuentos de plaquetas durante 4 semanas.
ELTROMBOPAG puede aumentar el riesgo de desarrollo de fibras de reticulina en la médulaósea. Al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (R-TPO), no se ha establecido todavía la relevancia de este hallazgo.
Antes de iniciar el tratamiento con ELTROMBOPAG, debe examinarse el frotis sanguíneo periférico para establecer un nivel basal de anomalías morfológicas celulares. Tras la identificación de una dosis estable de ELTROMBOPAG, se debe realizar mensualmente un recuento sanguíneo completo incluyendo un
recuento diferencial de leucocitos. Si se observan células inmaduras o displásicas, se debe examinar el frotis de sangre periférica para detectar anomalías morfológicas nuevas o un empeoramiento de las existentes previamente (p. ej. dacriocitos y eritrocitos nucleados, glóbulos blancos inmaduros) o citopenias. Si el paciente desarrolla anomalías morfológicas nuevas o hay un empeoramiento o citopenias, se debe interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG y considerar hacer una biopsia de médula ósea, incluyendo una tinción para detectar fibrosis.
Los agonistas del receptor de TPO son factores de crecimiento que estimulan las células progenitoras trombopoyéticas hacia su diferenciación y a la producción de plaquetas. El receptor de TPO se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide. Algunos autores creen los agonistas del receptor de TPO puedan estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes como en los síndromes mielodisplásicos. En algunos casos se han observado incrementos transitorios en los recuentos de blastos y se han reportado casos de progresión de la enfermedad a leucemia mieloide aguda (LMA).
No se ha establecido la efectividad y la seguridad de ELTROMBOPAG para su uso en otras enfermedades que cursan con trombocitopenia como la trombocitopenia inducida por quimioterapia o el SMD.
ELTROMBOPAG no se debe utilizar para el tratamiento de la trombocitopenia asociada al SMD o para el tratamiento de cualquier causa de trombocitopenia que no sea la PTI, fuera de los ensayos clínicos.
El ELTROMBOPAG se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y no hay datos disponibles o son datos limitados del uso de ELTROMBOPAG en mujeres embarazadas. No se recomienda utilizar este fármaco durante el embarazo y en mujeres en edad de procrear que no utilicen métodos anticonceptivos.
Se desconoce si ELTROMBOPAG o sus metabolitos se excretan en leche humana. Los estudios en animales han mostrado que es probable que ELTROMBOPAG pase a leche materna, y por tanto, no se puede excluir un riesgo para el lactante.
Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia.
Los estudios in vitro demostraron que ELTROMBOPAG no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, pero es un inhibidor de este transportador.
Los estudios in vitro también demostraron que ELTROMBOPAG es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de ELTROMBOPAG, 75 mg una vez al día, durante 5 días, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1 y BCRP, a 39 adultos sanos aumentó la Cmax de la rosuvastatina en plasma un 103 % y el AUC0-∞ un 55 %. También se esperan interacciones con otras estatinas, incluyendo pravastatina, simvastatina y lovastatina. Cuando se administran junto con ELTROMBOPAG, se debe considerar administrar una dosis reducida de las estatinas y se debe realizar un seguimiento cuidadoso para detectar reacciones adversas de las estatinas que son sustratos de OATP1B1 y la BCRP. Sin embargo no se esperan interacciones clínicamente significativas entre ELTROMBOPAG y atorvastatina o fluvastatina.
La administración conjunta de ELTROMBOPAG y de los sustratos OATP1B1 (p. ej. metotrexato) y la BCRP (p. ej. topotecan y metotrexato) debe realizarse con precaución.
In vitro, es ELTROMBOPAG es un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido utilizando paclitaxel y diclofenaco como los sustratos de la investigación. Por el contrario, no produce inhibición in vitro de las enzimas CYP450, 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, y 4A9/11 y no afecta al metabolismo de la cafeína. omeprazol, flurbiprofen o midazolam.
ELTROMBOPAG forma quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben administrarse al menos con 4 a 7 horas de diferencia con la dosis de ELTROMBOPAG para evitar una reducción significativa en su absorción.
La administración de una dosis única de 50 mg de ELTROMBOPAG con un desayuno estándar con alto contenido calórico y rico en grasas, que incluye productos lácteos, reduce significativamente la absorción de ELTROMBOPAG. Los alimentos con poca cantidad de calcio [< 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón bajo en calorías, carne de ternera, zumos de frutas no enriquecidos (sin calcio, magnesio o hierro añadidos), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no afectan los niveles de ELTROMBOPAG en plasma.
La administración conjunta de ELTROMBOPAG con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar un descenso en las concentraciones plasmáticas de ELTROMBOPAG. Se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas, cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con lopinavir/ritonavir.
ELTROMBOPAG se ha utilizado con corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) e inmunoglobulina anti-D, fármaos todos ellos utilizados en el tratamiento de la púrpura idiopática trombocitopénica. Cuando se combina ELTROMBOPAG con otros medicamentos para el tratamiento de PTI, se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas para evitar que estas se salgan de los límites recomendados.
Mayor riesgo de trombos
Algunas personas pueden tener mayor riesgo de tener un trombo, y los medicamentos como ELTROMBOPAG pueden empeorar este problema. El bloqueo repentino de un vaso sanguíneo por un trombo, es un efecto adverso poco frecuente y que puede afectar hasta 1 de cada 100 personas.
Problemas de hígado: ELTROMBOPAG puede causar cambios que aparezcan reflejados en los análisis de sangre, y que pueden ser signos de daño hepático. Los problemas en el hígado (aumento de las enzimas hepáticas en los análisis de sangre) son frecuentes y pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas. Otros problemas de hígado y problemas en el flujo de la bilis son poco frecuentes y pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas.
Hemorragias o hematomas tras la interrupción del tratamiento: A las dos semanas después de interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG, normalmente sus niveles de plaquetas caerán a niveles similares a los que tenía antes de iniciar el tratamiento. Un descenso en los niveles de plaquetas puede aumentar el riesgo de tener hemorragias o hematomas.
La incidencia global de todas las reacciones adversos en sujetos tratados con ELTROMBOPAG fue del 82 % (367/446). En esta población de estudio, la media de duración de la exposición a ELTROMBOPAG fue de 304 días. A continuación se enumeran por frecuencia, los acontecimientos adversos que el investigador consideró que estaban relacionados con el tratamiento (N=446). Las categorías de frecuencia se definen como: Muy frecuentes (> 1/10) ; Frecuentes (>1/100 a <1/10) ; Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (> 1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000).
- Muy frecuentes: cefalea
- Frecuentes: Parestesia, insomnio, cataratas, ojos secos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor en la zona superior del abdomen, fatiga, edema periférico
Poco frecuentes:
ORL y Tracto Respiratorio: Faringitis, gripe, nasofaringitis, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infección del tracto respiratorio superior, otalgia, molestias nasales, lesiones ampollosas orofaríngeas, dolor orofaríngeo, embolia pulmonar, infarto pulmonar, tos, trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, epistaxis.
Neoplasias: Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) cáncer rectosigmoideo.
Sangre: Trastornos de la sangre y del sistema linfático, anemia, anisocitosis, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitosis, mielocitosis, trombocitopenia, hemoglobina elevada, recuento de cayados aumentado, hemoglobina disminuida, mielocitos presentes, recuento plaquetario elevado, recuento disminuido de leucocitos, hipersensibilidad, hipocalcemia, hiperuricemia, aumento de urea, aumento de creatinina.
Tracto Urinario: Infección del tracto urinario, insuficiencia renal, leucocitos en orina, nefritis lúpica, nicturia, proteinuria.
Aparato Gastrointestinal: Anorexia, aumento o disminución del apetito, disgeusia, molestias abdominales, distensión abdominal, boca seca, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gingival, glosodinia, hemorroides, hematemesis, dolor a la palpación abdominal, cambio de color de las heces, flatulencia.
Sistema Nervioso: Hipoestesia, somnolencia, migraña, temblor, mareo, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, trastornos del sueño, alodinia, dislalia, neuropatía tóxica, cefalea vascular, vértigo, síndrome de apnea del sueño.
Oftalmológicos: Visión borrosa, opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, hemorragia conjuntival, dolor ocular, lagrimeo aumentado, hemorragia, retiniana, epiteliopatía pigmentaria de la retina, agudeza visual disminuida, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca.
Cardiovasculares: Taquicardia, infarto agudo de miocardio, cianosis, palpitaciones, taquicardia sinusal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, trombosis venosa profunda, hipertensión, embolia, sofocos, tromboflebitis superficial, rubefacción, hematoma.
En el caso de sobredosis, el recuento de plaquetas pueden aumentar excesivamente y dar lugar a complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosis, se debe considerar la administración oral de preparados que contengan cationes metálicos, como preparados de calcio, aluminio o magnesio, para formar quelatos con ELTROMBOPAG y limitar su absorción. Se debe hacer un seguimiento estrecho del recuento de plaquetas.
Eltrombopag
50 mg
ELTROMBOPAG OLAMINA…………………….. 63,8 mg
(Equivalente a 50,0 mg de ELTROMBOPAG)
EXCIPIENTE(s):
Tabletas recubiertas
La trombopoyetina (TPO) es la principal citoquina involucrada en la regulación de la megacariopoyesis y en la producción de plaquetas, y es un ligando endógeno para el receptor de trombopoyetina (R-TPO). Eltrombopag interactúa con el dominio transmembrana del R-TPO humano e inicia las cascadas de señalización similares pero no idénticas a las de la trombopoyetina endógena (TPO), induciendo la proliferación y diferenciación desde las células progenitoras de la médula ósea.
Las tabletas de ELTROMBOPAG deben administrarse vía oral y según la respuesta clínica y teniendo en cuenta que el objetivo del tratamiento es conseguir recuentos de plaquetas por encima del nivel de riesgo hemorrágico (>50.000/μl), estas dosis pueden aumentarse hasta un máximo de 75 mg. Las tabletas se deben ingerir enteras con suficiente cantidad de agua.
El tratamiento con ELTROMBOPAG debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia de con antihemorrágicos y enfermedades hematológicas o con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica y sus complicaciones.
ELTROMBOPAG está indicado en pacientes con púrpura trombocitopénica inmune (idiopática) (PTI) en
pacientes de más de 1 año de edad que ya han tomado otros medicamentos (corticosteroides o inmunoglobulinas) que no les han funcionado.
ELTROMBOPAG también para el tratamiento de la trombocitopenia en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), cuando el grado de trombocitopenia es el principal factor que impide el inicio o limita la capacidad de mantener un tratamiento basado en interferón de forma óptima.
ELTROMBOPAG está indicado en pacientes adultos con anemia aplásica grave (AAG) adquirida que han sido refractarios a un tratamiento inmunosupresor previo o muy pretratatados y que no son candidatos a un trasplante de progenitores hematopoyéticos.
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
TROMBOCITOPENIA INMUNE (IDIOPÁTICA) CRÓNICA
Se debe utilizar la mínima dosis de ELTROMBOPAG para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl. Los ajustes de dosis se deben hacer en función de la respuesta sobre el recuento de plaquetas.
No se debe utilizar ELTROMBOPAG para normalizar el recuento de plaquetas. En estudios clínicos con ELTROMBOPAG, el incremento en el recuento de plaquetas se produjo de forma general entre la 1ª y 2ª semana después de iniciar el tratamiento, y disminuyó entre la 1ª y 2ª semana después de la suspensión del tratamiento.
– Adultos y población pediátrica de 6 a 17 años
La dosis inicial recomendada es de 50 mg una vez al día. Para pacientes con ascendencia del Este Asiático (como por ejemplo población procedente de China, Japón, Taiwan, Corea o Tailandia), el tratamiento con ELTROMBOPAG se debe iniciar a una dosis reducida de 25 mg una vez al día.
– Población pediátrica de 1 a 5 años
La dosis inicial recomendada es de 25 mg una vez al día.
– Monitorización y ajuste de dosis
Después de iniciar el tratamiento, la dosis se debe ajustar para alcanzar y mantener un recuento de plaquetas ≥ 50.000/μl, necesario para reducir el riesgo de sangrado. No se debe sobrepasar la dosis diaria de 75 mg.
– Suspensión del tratamiento
Si después de cuatro semanas de tratamiento con ELTROMBOPAG a dosis de 75 mg una vez al día, el recuento de plaquetas no aumenta hasta alcanzar un nivel suficiente como para evitar un sangrado clínicamente importante, se debe suspender el tratamiento.
TROMBOCITOPENIA ASOCIADA A HEPATITIS C CRÓNICA (VHC)
Se debe iniciar el tratamiento con una dosis de 25 mg de ELTROMBOPAG una vez al día. No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con VHC procedentes del Este Asiático o en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los ajustes de dosis con ELTROMBOPAG se deben realizar en incrementos de 25 mg cada 2 semanas, y según sea necesario para alcanzar el recuento de plaquetas requerido para iniciar el tratamiento antiviral. No se debe sobrepasar la dosis de 100 mg una vez al día.
ANEMIA APLÁSICA GRAVE
Se debe iniciar con una dosis de 50 mg de ELTROMBOPAG, una vez al día. En pacientes de origen asiático, se debe iniciar con una dosis reducida de 25 mg una vez al día. Si el paciente presenta una anormalidad citogenética en el cromosoma 7 no se debe iniciar el tratamiento.
Se debe ajustar la dosis de ELTROMBOPAG con incrementos de 50 mg cada 2 semanas hasta alcanzar recuentos de plaquetas ≥ 50.000/μL. En pacientes que toman 25 mg una vez al día, primero se debe aumentar la dosis a 50 mg al día antes de aumentar la dosis con incrementos de 50 mg. No se debe sobrepasar la dosis de 150 mg al día.
Para una absorción adecuada, cuatro horas antes de tomar ELTROMBOPAG y durante las dos horas después de su administración, no consumir nada de:
– Alimentos lácteos como queso, mantequilla, yogur o helado.
– Leche o batidos de leche, bebidas hechas con leche, yogur o nata.
– Antiácidos, algún tipo de medicamentos para la indigestión y la dispepsia.
– Algunos suplementos de vitaminas y minerales, incluyendo hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc.
El ELTROMBOPAG está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.
La administración de ELTROMBOPAG puede causar una función hepática anormal, caracterizada por elevaciones de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa y bilirrubina.
Estos hallazgos fueron en su mayoría leves (Grado 1-2), reversibles y no acompañados de síntomas clínicamente significativos que indicaran una función hepática alterada.
Se recomienda monitorizas los niveles séricos de ALT, AST y bilirrubina antes de iniciar el tratamiento con ELTROMBOPAG, cada 2 semanas durante la fase de ajuste de dosis y una vez al mes una vez estabilizado el paciente Se debe interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG si los niveles de ALT aumentan > 3X el límite superior normal y son progresivos, o persistentes durante > 4 semanas, o acompañados de bilirrubina directa aumentada, o acompañados de síntomas de daño hepático o evidencia de descompensación hepática.
Se recomienda una menor dosis inicial de ELTROMBOPAG y una monitorización estrecha cuando se administre ELTROMBOPAG a pacientes con insuficiencia hepática.
En los los pacientes con púrpura tromboembólica idiopática (PTI) pueden ocurrir complicaciones trombóticas/ tromboembólicas. Los recuentos de plaquetas por encima del rango normal presentan un riesgo teórico de estas complicaciones trombóticas/tromboembólicas, si bien en el caso de algunos pacientes tratados con ELTROMBOPAG, los acontecimientos tromboembólicos se observaron con recuentos de plaquetas bajos y normales. Se debe tener precaución cuando se administre este fármaco a pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo factores hereditarios (por ej. Factor V Leiden), o factores de riesgo adquiridos (por ej. deficiencia ATIII, síndrome antifosfolipídico), edad avanzada, pacientes con periodos prolongados de inmovilización, neoplasias, anticonceptivos y terapia hormonal sustitutiva, cirugía/traumatismo, obesidad y fumadores.
Se debe hacer un seguimiento estrecho de los recuentos de plaquetas y considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG si el recuento de plaquetas excede los niveles que se quieren alcanzar.
El riesgo de acontecimientos tromboembólicos aumentó en pacientes con enfermedad hepática crónica tratados con 75 mg de ELTROMBOPAG una vez al día durante dos semanas a los que se estaba preparando para procesos invasivos. En el 4% de los pacientes adultos con enfermedad hepática que recibieron ELTROMBOPAG presentaron tromboembólisis en el sistema venoso portal frente al 1% de los tratados con placebo.
El ELTROMBOPAG no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática (escala Child-Pugh > 5) a menos que el beneficio esperado sea mayor que el riesgo de trombosis venosa portal.
Es probable que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento con ELTROMBOPAG.
En la mayoría de los pacientes, los recuentos de plaquetas vuelven a los niveles basales en 2 semanas, lo que aumenta el riesgo de sangrado. Este riesgo está aumentado si el tratamiento con ELTROMBOPAG se interrumpe en presencia de anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Tras la interrupción del tratamiento con ELTROMBOPAG, debe hacerse un seguimiento semanal de los recuentos de plaquetas durante 4 semanas.
ELTROMBOPAG puede aumentar el riesgo de desarrollo de fibras de reticulina en la médulaósea. Al igual que con otros agonistas del receptor de trombopoyetina (R-TPO), no se ha establecido todavía la relevancia de este hallazgo.
Antes de iniciar el tratamiento con ELTROMBOPAG, debe examinarse el frotis sanguíneo periférico para establecer un nivel basal de anomalías morfológicas celulares. Tras la identificación de una dosis estable de ELTROMBOPAG, se debe realizar mensualmente un recuento sanguíneo completo incluyendo un
recuento diferencial de leucocitos. Si se observan células inmaduras o displásicas, se debe examinar el frotis de sangre periférica para detectar anomalías morfológicas nuevas o un empeoramiento de las existentes previamente (p. ej. dacriocitos y eritrocitos nucleados, glóbulos blancos inmaduros) o citopenias. Si el paciente desarrolla anomalías morfológicas nuevas o hay un empeoramiento o citopenias, se debe interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG y considerar hacer una biopsia de médula ósea, incluyendo una tinción para detectar fibrosis.
Los agonistas del receptor de TPO son factores de crecimiento que estimulan las células progenitoras trombopoyéticas hacia su diferenciación y a la producción de plaquetas. El receptor de TPO se expresa predominantemente en la superficie de las células del linaje mieloide. Algunos autores creen los agonistas del receptor de TPO puedan estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes como en los síndromes mielodisplásicos. En algunos casos se han observado incrementos transitorios en los recuentos de blastos y se han reportado casos de progresión de la enfermedad a leucemia mieloide aguda (LMA).
No se ha establecido la efectividad y la seguridad de ELTROMBOPAG para su uso en otras enfermedades que cursan con trombocitopenia como la trombocitopenia inducida por quimioterapia o el SMD.
ELTROMBOPAG no se debe utilizar para el tratamiento de la trombocitopenia asociada al SMD o para el tratamiento de cualquier causa de trombocitopenia que no sea la PTI, fuera de los ensayos clínicos.
El ELTROMBOPAG se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y no hay datos disponibles o son datos limitados del uso de ELTROMBOPAG en mujeres embarazadas. No se recomienda utilizar este fármaco durante el embarazo y en mujeres en edad de procrear que no utilicen métodos anticonceptivos.
Se desconoce si ELTROMBOPAG o sus metabolitos se excretan en leche humana. Los estudios en animales han mostrado que es probable que ELTROMBOPAG pase a leche materna, y por tanto, no se puede excluir un riesgo para el lactante.
Debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia.
Los estudios in vitro demostraron que ELTROMBOPAG no es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos, OATP1B1, pero es un inhibidor de este transportador.
Los estudios in vitro también demostraron que ELTROMBOPAG es sustrato e inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de ELTROMBOPAG, 75 mg una vez al día, durante 5 días, con una dosis única de 10 mg de rosuvastatina, sustrato de OATP1B1 y BCRP, a 39 adultos sanos aumentó la Cmax de la rosuvastatina en plasma un 103 % y el AUC0-∞ un 55 %. También se esperan interacciones con otras estatinas, incluyendo pravastatina, simvastatina y lovastatina. Cuando se administran junto con ELTROMBOPAG, se debe considerar administrar una dosis reducida de las estatinas y se debe realizar un seguimiento cuidadoso para detectar reacciones adversas de las estatinas que son sustratos de OATP1B1 y la BCRP. Sin embargo no se esperan interacciones clínicamente significativas entre ELTROMBOPAG y atorvastatina o fluvastatina.
La administración conjunta de ELTROMBOPAG y de los sustratos OATP1B1 (p. ej. metotrexato) y la BCRP (p. ej. topotecan y metotrexato) debe realizarse con precaución.
In vitro, es ELTROMBOPAG es un inhibidor de CYP2C8 y CYP2C9 medido utilizando paclitaxel y diclofenaco como los sustratos de la investigación. Por el contrario, no produce inhibición in vitro de las enzimas CYP450, 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, y 4A9/11 y no afecta al metabolismo de la cafeína. omeprazol, flurbiprofen o midazolam.
ELTROMBOPAG forma quelatos con cationes polivalentes como hierro, calcio, magnesio, aluminio, selenio y zinc. Los antiácidos, los productos lácteos y otros productos que contienen cationes polivalentes, como suplementos minerales, deben administrarse al menos con 4 a 7 horas de diferencia con la dosis de ELTROMBOPAG para evitar una reducción significativa en su absorción.
La administración de una dosis única de 50 mg de ELTROMBOPAG con un desayuno estándar con alto contenido calórico y rico en grasas, que incluye productos lácteos, reduce significativamente la absorción de ELTROMBOPAG. Los alimentos con poca cantidad de calcio [< 50 mg de calcio] incluyendo fruta, jamón bajo en calorías, carne de ternera, zumos de frutas no enriquecidos (sin calcio, magnesio o hierro añadidos), leche de soja no enriquecida y cereales no enriquecidos, no afectan los niveles de ELTROMBOPAG en plasma.
La administración conjunta de ELTROMBOPAG con lopinavir/ritonavir (LPV/RTV) puede causar un descenso en las concentraciones plasmáticas de ELTROMBOPAG. Se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas, cuando se inicie o interrumpa el tratamiento con lopinavir/ritonavir.
ELTROMBOPAG se ha utilizado con corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IVIG) e inmunoglobulina anti-D, fármaos todos ellos utilizados en el tratamiento de la púrpura idiopática trombocitopénica. Cuando se combina ELTROMBOPAG con otros medicamentos para el tratamiento de PTI, se debe hacer un seguimiento de los recuentos de plaquetas para evitar que estas se salgan de los límites recomendados.
Mayor riesgo de trombos
Algunas personas pueden tener mayor riesgo de tener un trombo, y los medicamentos como ELTROMBOPAG pueden empeorar este problema. El bloqueo repentino de un vaso sanguíneo por un trombo, es un efecto adverso poco frecuente y que puede afectar hasta 1 de cada 100 personas.
Problemas de hígado: ELTROMBOPAG puede causar cambios que aparezcan reflejados en los análisis de sangre, y que pueden ser signos de daño hepático. Los problemas en el hígado (aumento de las enzimas hepáticas en los análisis de sangre) son frecuentes y pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas. Otros problemas de hígado y problemas en el flujo de la bilis son poco frecuentes y pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas.
Hemorragias o hematomas tras la interrupción del tratamiento: A las dos semanas después de interrumpir el tratamiento con ELTROMBOPAG, normalmente sus niveles de plaquetas caerán a niveles similares a los que tenía antes de iniciar el tratamiento. Un descenso en los niveles de plaquetas puede aumentar el riesgo de tener hemorragias o hematomas.
La incidencia global de todas las reacciones adversos en sujetos tratados con ELTROMBOPAG fue del 82 % (367/446). En esta población de estudio, la media de duración de la exposición a ELTROMBOPAG fue de 304 días. A continuación se enumeran por frecuencia, los acontecimientos adversos que el investigador consideró que estaban relacionados con el tratamiento (N=446). Las categorías de frecuencia se definen como: Muy frecuentes (> 1/10) ; Frecuentes (>1/100 a <1/10) ; Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)
Raras (> 1/10.000 a <1/1.000); Muy raras (<1/10.000).
- Muy frecuentes: cefalea
- Frecuentes: Parestesia, insomnio, cataratas, ojos secos, náuseas, diarrea, estreñimiento, dolor en la zona superior del abdomen, fatiga, edema periférico
Poco frecuentes:
ORL y Tracto Respiratorio: Faringitis, gripe, nasofaringitis, herpes oral, neumonía, sinusitis, amigdalitis, infección del tracto respiratorio superior, otalgia, molestias nasales, lesiones ampollosas orofaríngeas, dolor orofaríngeo, embolia pulmonar, infarto pulmonar, tos, trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos, epistaxis.
Neoplasias: Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) cáncer rectosigmoideo.
Sangre: Trastornos de la sangre y del sistema linfático, anemia, anisocitosis, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitosis, mielocitosis, trombocitopenia, hemoglobina elevada, recuento de cayados aumentado, hemoglobina disminuida, mielocitos presentes, recuento plaquetario elevado, recuento disminuido de leucocitos, hipersensibilidad, hipocalcemia, hiperuricemia, aumento de urea, aumento de creatinina.
Tracto Urinario: Infección del tracto urinario, insuficiencia renal, leucocitos en orina, nefritis lúpica, nicturia, proteinuria.
Aparato Gastrointestinal: Anorexia, aumento o disminución del apetito, disgeusia, molestias abdominales, distensión abdominal, boca seca, dispepsia, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gingival, glosodinia, hemorroides, hematemesis, dolor a la palpación abdominal, cambio de color de las heces, flatulencia.
Sistema Nervioso: Hipoestesia, somnolencia, migraña, temblor, mareo, alteración del equilibrio, disestesia, hemiparesia, migraña con aura, neuropatía periférica, trastornos del sueño, alodinia, dislalia, neuropatía tóxica, cefalea vascular, vértigo, síndrome de apnea del sueño.
Oftalmológicos: Visión borrosa, opacidades lenticulares, astigmatismo, catarata cortical, hemorragia conjuntival, dolor ocular, lagrimeo aumentado, hemorragia, retiniana, epiteliopatía pigmentaria de la retina, agudeza visual disminuida, alteración visual, pruebas anormales de agudeza visual, blefaritis y queratoconjuntivitis seca.
Cardiovasculares: Taquicardia, infarto agudo de miocardio, cianosis, palpitaciones, taquicardia sinusal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, trombosis venosa profunda, hipertensión, embolia, sofocos, tromboflebitis superficial, rubefacción, hematoma.
En el caso de sobredosis, el recuento de plaquetas pueden aumentar excesivamente y dar lugar a complicaciones trombóticas/tromboembólicas. En caso de sobredosis, se debe considerar la administración oral de preparados que contengan cationes metálicos, como preparados de calcio, aluminio o magnesio, para formar quelatos con ELTROMBOPAG y limitar su absorción. Se debe hacer un seguimiento estrecho del recuento de plaquetas.
Linezolid
600 mg
LINEZOLID………………………………………………..600 mg
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas
El linezolid es un fármaco de la nueva clase de antibióticos sintéticos conocidos como oxazolidinonas fluoradas. El linezolid está indicado en el tratamiento de infecciones por gérmenes Gram positivos como la neumonía bacteriana, las infecciones de la piel, y las infecciones por enterococos resistentes a la vancomicina. Este antibiótico es una alternativa a la vancomicina, y su uso debe ser evitado en la medida de lo posible para evitar el desarrollo de resistencias.
La actividad predominante de linezolid se centra contra organismos aerobios grampositivos, mostrando poca actividad frente a microorganismos gramnegativos aerobios o anaerobios in vitro. Linezolid inhibe la síntesis proteica bacteriana al interferir con la transducción. El Linezolid se une a un sitio en la subunidad 50S del ARN ribosoma; Esta acción evita la formación funcional del complejo de iniciación 70S, un paso esencial en el proceso de transducción bacteriana. Sin la producción de proteínas adecuada, las bacterias sensibles que no pueden multiplicarse. La acción de linezolid es bacteriostático contra estafilococos y enterococos, pero es bactericida contra la mayoría de cepas de estreptococos probadas.
Las tabletas de Linezolid deben administrarse por vía oral dos veces al día, con o sin alimentos
El tratamiento con Linezolid debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia antibióticoterapia.
-Neumonía nosocomial y neumonía adquirida en la comunidad, cuando se sabe o se sospecha que es causada por bacterias Gram positivas susceptibles. Linezolid no es activo frente a infecciones causadas por agentes patógenos Gram negativos.
-Tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos sólo cuando las pruebas microbiológicas ha establecido que la infección se sabe que es causada por bacterias Gram-positivas susceptibles.
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Vía de administración: Oral, pueden tomarse con o sin alimento.
La duración del tratamiento depende del microorganismo, del lugar de la infección, de la gravedad y de la respuesta clínica del paciente. Las infecciones asociadas a bacteremia no requieren aumentar la dosis recomendada ni la duración del tratamiento.
La dosis recomendada es:
-Neumonía nosocomial: 600 mg dos veces al día de 10 a 14 días consecutivos.
-Neumonía adquirida en la comunidad: 600 mg dos veces al día de 10 a 14 días consecutivos.
-Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: 600 mg dos veces al día de 10 a 14 días consecutivos.
Insuficiencia renal o hepática
La insuficiencia renal no alterala farmacocinética del fármaco original, pero puede dar lugar a la acumulación de los dos metabolitos del Linezolid. La acumulación de los metabolitos inactivos aumenta con el grado de la disfunción renal. Sin embargo, debido a que los niveles plasmáticos de Linezolid no se han modificado,se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Tanto Linezolid y metabolitos A y B se eliminan por hemodiálisis; más o menos 30% de la dosis total se elimina en una sesión de hemodiálisis de 3 horas.
El efecto de la diálisis peritoneal en la farmacocinética de Linezolid no se ha determinado.
Los parámetros farmacocinéticos del Linezolid no se alteran en los pacientes insuficiencia hepática Child-Pugh clase A o B. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada insuficiencia hepática. Linezolid no se ha estudiado en pacientes con disfunción hepática grave.
Lactantes: No hay información disponible sobre el uso de Linezolid en lactantes < 3 meses de edad.
Linezolid está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes de las formulaciones. La suspensión oral de Linezolid debe utilizarse con precaución en los pacientes con fenilcetonuria porque contiene aspartame, que suministra aproximadamente 20 mg de fenilalanina por cada 5 ml de suspensión.
En los animales, la administración de Linezolid se asoció con una supresión de la médula ósea reversible dependiente de la dosis y la duración. Esta mielosupresión se caracterizó por una disminución de la hematopoyesis y una disminución de los niveles de eritrocitos, leucocitos circulantes y plaquetas. En los ensayos en humanos, se informó trombocitopenia, especialmente en los pacientes que recibieron Linezolid durante más de 14 días. También se han descrito casos de anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) Se recomienda la realización de hemogramas completos semanalmente en los pacientes que reciben Linezolid, sobre todo en aquellos que son tratados durante más de 2 semanas, en las personas con mielosupresión pre-existente, en los que reciben medicamentos concomitantes que producen supresión de la médula ósea (por ejemplo, quimioterapia o tratamientos inmunosupresores), o aquellos con infección crónica que han recibido terapia antibiótica anterior o concomitante. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con Linezolid en los pacientes que desarrollan mielosupresión o tienen un empeoramiento de la misma. Se deben controlar los recuentos de plaquetas en los pacientes con riesgo de sangrado, coagulopatía, o que hayan mostrado una trombocitopenia previa.
Linezolid es un inhibidor no selectivo de la monoamino oxidasa (MAO). El efecto secundario más grave de los fármacos inhibidores de la MAO es la crisis hipertensiva. Algunos medicamentos interaccionan con los inhibidores de la MAO y deben utilizarse con precaución durante el tratamiento con Linezolid. Se deben evitar el l alcohol, el exceso de cafeína, o ciertos alimentos o bebidas que se sabe que interaccionan con los inhibidores de la MAO.
Linezolid no se ha estudiado clínicamente en pacientes con hipertensión no controlada, hipertiroidismo sin tratamiento, síndrome carcinoide, enfermedad cardíaca grave (por ejemplo, angina de pecho, arritmias cardíacas, aguda o historia previa de infarto de miocardio), enfermedad cerebrovascular, o feocromocitoma. Se debe tener precaución en estos casos ya que la inhibición de la MAO inducida por Linezolid reducirá el metabolismo de las aminas presoras que pueden aumentar la presión arterial en estos individuos. La presión arterial debe ser medida de forma rutinaria en los pacientes tratados con Linezolid, sobre todo si tienen una hipertensión pre-existente o enfermedad cardiovascular.
Se debe considerar el potencial de inhibición de la actividad de MAO del Linezolid en un paciente para la cirugía programada o que recibirá la anestesia espinal.
En los pacientes que desarrollan diarrea mientras está tomando o poco después de la interrupción del tratamiento con Linezolid se debe considerar en el diagnóstico diferencial de colitis pseudomembranosa asociada a antibiótico. El tratamiento con antibióticos también puede resultar en sobrecrecimiento, infección secundaria con organismos no susceptibles, como Candida spp. Los pacientes deben ser monitorizados durante la terapia; se deben tomar las medidas adecuadas para el tratamiento de la sobreinfección si se esta se produce.
Aunque puede ser posible extrapolar la eficacia de adultos de Linezolid para el tratamiento de infecciones susceptibles en pacientes pediátricos, la dosis apropiada y la seguridad de Linezolid no se han establecido en niños o bebés. El aclaramiento del fármaco en pacientes pediátricos es mayor y la vida media de Linezolid es más corto en comparación con los adultos. No existe información disponible sobre el uso de Linezolid en lactantes < 3 meses de edad. El Linezolid no debe utilizarse en recién nacido.
Embarazo: No hay datos suficientes, en animales ha mostrado toxicidad reproductiva. No debe utilizarse, sólo si es claramente necesario. El Linezolid se clasifica dentro de la categoría C de riesgo de embarazo.
Lactancia: Los datos de animales sugieren que Linezolid y sus metabolitos pueden pasar a la leche materna, por lo que la lactancia debe interrumpirse antes y durante todo el tratamiento.
Linezolid es un antibiótico que es también un inhibidor de la MAO reversible, no selectivo y la mayoría de las interacciones potenciales con Linezolid se relacionan con esta acción. El Linezolid no debe utilizarse simultáneamente con otros inhibidores de la MAO (por ejemplo, isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina) o medicamentos que poseen actividad IMAO-como (por ejemplo, furazolidona, procarbazina) debido a la posibilidad de hiperpiréticos grave o crisis hipertensivas, convulsiones, o la muerte Al menos 2 semanas deben transcurrir entre la interrupción de un agente y el inicio del tratamiento con el otro.
Debido a que el Linezolid no es metabolizado por el hígado y no inhibe o induce las enzimas hepáticas, no se esperan interacciones con otros medicamentos relacionados con el metabolismo de las enzimas microsomales hepática. Además, Linezolid no alteró la farmacocinética de aztreonam o aminoglucósidos antibióticos en los ensayos clínicos.
Linezolid es un antibiótico que es también un inhibidor reversible, no selectivo de MAO. Por lo tanto, Linezolid tiene el potencial para interactuar con los alimentos. La comida y las interacciones dietéticas con inhibidores de la MAO no selectivos pueden ser graves. Se deben evitar los alimentos que contienen tiramina y también las bebidas que contienen cafeína o etanol puede causar problemas. El consumo excesivo de cafeína puede producir crisis hipertensivas graves o arritmias cardiacas peligrosas si se administra conjuntamente con inhibidores de la MAO. Todas las preparaciones que contienen cafeína deben utilizarse con moderación, como el té, café, chocolate, refrescos de cola, etc.
Algunos medicamentos de venta libre también contienen cafeína y no se deben tomar sin el consejo de prescriptor y/o del farmacéutico del paciente. Algunos productos a base de etanol también contienen tiramina incluyendo algunas cervezas (incluyendo baja en etanol y libre de etanol cerveza); vinos (rojo); jerez; licor fuerte; o licores. Los siguientes alimentos deben limitarse durante el tratamiento con Linezolid, debido a su contenido de tiramina: quesos curados; plátanos, aguacates o cualquier fruta demasiado madura; habas o vainas de habas; fermentado, encurtido o ahumados de pescado, carnes y embutidos; arenque en escabeche; salsa de soja; extracto de levadura; y proteínas que contienen los alimentos que contienen altas cantidades de tiramina. Tras la interrupción de un inhibidor de la MAO no selectivo, las restricciones dietéticas deberían continuar durante al menos 2 semanas debido a la lenta recuperación de los efectos inhibidores de enzimas de estos fármacos.
Los pacientes no deben recibir la entacapona o tolcapona en combinación con un inhibidor de la monoamino oxidasa no selectivo como el antibiótico Linezolid. La monoamino oxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT) son los dos principales enzimas implicadas en el metabolismo de las catecolaminas. En teoría, es posible que la co-administración de la entacapona o tolcapona con Linezolid de lugar a la inhibición del metabolismo normal de catecolaminas. Por lo general, al menos 14 días deben transcurrir entre la interrupción de la IMAO no selectivo y el uso de entacapona o tolcapona para evitar posibles interacciones.
Está contraindicado el uso de bupropión de forma concomitante con medicamentos con actividad IMAO como el Linezolid. Aunque no hay datos clínicos hayan demostrado una interacción medicamentosa entre bupropión y Linezolid, los estudios en animales indican que las reacciones adversas y la toxicidad inducida por bupropión parece estar reforzada por la fenelzina, otro inhibidor de la MAO no selectiva. Al menos deben transcurrir 14 días entre la interrupción de un fármaco inhibidor de la MAO y el inicio de bupropión.
Hay datos limitados que sugieren que la bradicardia puede empeorar cuando inhibidores de la MAO se co-administran a los pacientes que reciben beta-bloqueantes. Aunque la bradicardia sinusal observada no es grave, hasta que se disponga de más datos, los médicos deben utilizar Linezolid con cautela en pacientes que reciben beta-bloqueantes.
El uso concomitante de inhibidores de la monoamino oxidasa no selectivos con Linezolid puede provocar una crisis hipertensiva. El Linezolid debe suspenderse 2-4 semanas antes de la iniciación de la terapia con levodopa o carbidopa/levodopa.
El uso del Linezolid está contraindicado con el uso concomitante de triptófano o tirosina. Cuando se utiliza de forma concomitante con triptófano, Linezolid puede causar el «síndrome de serotonina» (que se presenta como agitación, inquietud, comportamiento agresivo, el insomnio, falta de concentración, dolor de cabeza, parestesia, falta de coordinación, el empeoramiento de los pensamientos obsesivos o comportamiento compulsivo, náuseas, calambres abdominales, diarrea, palpitaciones o escalofríos).
Tampoco debe ser administrado con naratriptán, sumatriptán, rizatriptán o zolmitriptán (es decir, los agonistas de los receptores de la serotonina). Los inhibidores de la MAO no selectivos aumentan las concentraciones plasmáticas de estos fármacos y algunos de sus metabolitos activos, lo que aumenta los niveles de serotonina. Esta interacción puede causar el «síndrome de serotonina» (que se presenta como agitación, inquietud, comportamiento agresivo, el insomnio, falta de concentración, dolor de cabeza, parestesia, falta de coordinación, el empeoramiento de los pensamientos obsesivos o comportamiento compulsivo, náuseas, calambres abdominales, diarrea, palpitaciones, o escalofríos).
La administración de un simpaticomimético acción indirecta (por ejemplo, los que causan la liberación de norepinefrina) en pacientes que reciben tratamiento con un IMAO puede invocar una reacción hipertensiva. Algunos simpaticomiméticos de acción indirecta incluyen: cocaína, fenilefrina, fenilpropanolamina y pseudoefedrina. Algunos psicoestimulantes que exhiben acciones simpaticomiméticos, tales como: anfetaminas, dexfenfluramina, dextroanfetamina, fenfluramina, y el metilfenidato tampoco se deben administrar concomitantemente con Linezolid . Los agentes simpaticomiméticos comúnmente utilizados tales como pseudoefedrina y fenilpropanolamina se han estudiado con Linezolid: Linezolid aumenta la respuesta presora de estos fármacos, lo que resulta en un aumento de la presión arterial sistólica (con una media de incremento máximo de la PAS de 32 mmHg). Los pacientes deben ser advertidos sobre la presencia de los simpaticomiméticos en medicamentos de venta libre, tales como los descongestionantes, productos para bajar de peso, o los que se utilizan para la fiebre del heno o catarros. Estos fármacos deben evitarse durante y hasta 2 semanas después de la suspensión del Linezolid. Si fármacos vasopresores como la dopamina, dobutamina, epinefrina deben utilizarse de forma concomitante con Linezolid, el médico debe tener en cuenta que se requerirán dosis reducidas de los mismos y una titulación adecuada del agente vasopresor será necesaria para conseguir la respuesta deseada.
Algunos anestésicos locales también contienen un agente simpaticomimético (por ejemplo, epinefrina). Si es posible, los anestésicos locales que contienen simpaticomiméticos deben evitarse en pacientes que reciben Linezolid.
En general, los inhibidores de la MAO, incluyendo el Linezolid deben suspenderse, si es posible, durante 10 días antes de la cirugía electiva con anestesia general o anestesia espinal.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) potencian la acción de la serotonina inhibiendo su recaptación neuronal. La administración de un inhibidor no selectivo de la MAO simultáneamente con un ISRS puede conducir al «síndrome de la serotonina.» Esta reacción puede incluir confusión, convulsiones e hipertensión severa, así como síntomas menos graves. Por lo tanto, el Linezolid se debe usar con precaución con los ISRS y otros antidepresivos que inhiben la recaptación de la serotonina como nefazodona, hierba de San Juan, Hypericum perforatum, y la venlafaxina. Clínicamente, la interacción entre Linezolid y los antidepresivos ISRS no ha sido estudiada.
El dextrometorfano debe usarse con precaución en pacientes que reciben Linezolid, debido a que el El dextrometorfano puede bloquear la captación neuronal de la serotonina y ocasionar el síndrome de la serotonina
Las recomendaciones internacionales contraindican el uso simultáneo de tramadol y inhibidores de la MAO y el uso de tramadol dentro de los 14 días de la interrupción del tratamiento inhibidor de la MAO. Además, existe un mayor riesgo de convulsiones en pacientes que reciben inhibidores de la MAO y tramadol actualmente. El tramadol, en todo caso debe utilizarse con cautela, en pacientes que también recibir Linezolid.
No se recomienda el uso concomitante de Linezolid y buspirona. Se han reportado varios casos de presión arterial elevada en pacientes en los que se añadió buspirona a un régimen de un IMAO no selectivo. Al menos 10 días deben transcurrir entre la interrupción de Linezolid y la institución de la buspirona. Igualmente la meperidina está contraindicada en pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Cuando la meperidina se administra en combinación con un inhibidor de la MAO, puede ocurrir la acumulación de serotonina y conducir a reacciones adversos cardiovasculares o neurológicas graves. Las reacciones severas, como la excitación, convulsiones, sudoración, rigidez, hipertensión o hipotensión severas, depresión respiratoria grave, coma y el colapso vascular, podría provocar la muerte. La meperidina debe evitarse en pacientes que están recibiendo o han recibido tratamiento inhibidor de la MAO en las 2-3 semanas anteriores. La morfina se considera generalmente como el agonista opiáceo preferido para los pacientes que reciben inhibidores de la MAO, cuando se requiere una cirugía de emergencia.
Linezolid se debe usar con precaución con los antidepresivos heterocíclicos (por ejemplo, amoxapina, maprotilina, mirtazapina, trazodona), antidepresivos tricíclicos o compuestos estructuralmente relacionados (por ejemplo, ciclobenzaprina). Pueden ocurrir crisis hipertensivas, convulsiones severas, coma o colapso circulatorio en pacientes que reciben este tipo de combinaciones. Al añadir un tratamiento antibiótico con Linezolid a un paciente estabilizado en uno de estos antidepresivos, el paciente debe ser vigilado estrechamente para detectar signos o síntomas de hipertensión.
La administración de guanadrel, guanetidina o la reserpina en pacientes que reciben inhibidores de la MAO puede causar hipertensión. Estos efectos son presumiblemente debido a los bruscos aumentos en los niveles de catecolaminas provocados por el uso concurrente de la IMAO. Se recomienda precaución, estos fármacos son generalmente contraindicados para el uso concurrente con cualquier inhibidor de la MAO.
Se relacionan todas las reacciones adversas medicamentosas que tuvieron lugar con una frecuencia de 0.1% o que se consideraron graves en ensayos clínicos.
Las reacciones adversas notificadas y con mayor frecuencia son:
- Cefalea
- Diarrea
- Náuseas
- Candidiasis oral
- Candidiasis vaginal
- Percepción errónea del sabor (sabor metálico)
No se conoce un antídoto específico. Se aconsejan instaurar medidas de soporte junto con el mantenimiento del filtrado glomerular.
Morfina
10 – 30 – 60 mg
Cada tableta recubierta contiene:
MORFINA SULFATO PENTAHIDRATO……………….. 10 mg
Excipientes: c.s.p.
MORFINA SULFATO PENTAHIDRATO…………… 30 mg
Excipientes: c.s.p.
MORFINA SULFATO PENTAHIDRATO…………… 60 mg
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas
Tabletas de liberación prolongada
Las tabletas recubiertas de Morfina 10 mg de liberación normal y de 30 y 60 mg de liberación prolongada se deben administrar por vía oral. El médico decidirá la cantidad de tabletas que deben tomar los pacientes tratados con otras preparaciones de morfina oral, al cambiar a un tratamiento con morfina en tabletas de liberación prolongada, por lo cual deberán recibir la misma dosis total diaria de morfina, pero dividida en dos tomas (una por la mañana y otra por la noche).
Los comprimidos deben administrarse cada 12 horas. La dosis depende de la intensidad del dolor, de la edad del paciente y de la historia previa del paciente con terapia analgésica.
Si se administran dosis > 30 mg/día de morfina, la discontinuación del tratamiento se debe hacer lentamente para evitar los signos y síntomas de abstinencia de opiáceos. Se recomienda disminuir las dosis en un 50% durante uno o dos días, al 25% durante otros dos días más hasta alcanzar dosis diarias de 15 a 30 mg. Después, puede interrumpirse el tratamiento.
Morfina se administra por vía oral, LAS TABLETAS DEBEN SER INGERIDAS ENTERAS, NO ROTAS, MASTICADAS O TRITURADAS. La administración de tabletas rotas, masticadas o trituradas puede conducir a una rápida liberación y absorción de una dosis potencialmente mortal de morfina.
El tratamiento de Morfina debe iniciare y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia analgésica.
Morfina está indicado para el manejo del dolor agudo y crónico suficientemente severo para el cual los tratamientos convencionales son inadecuados, incluido infarto agudo al miocardio o dolor óseo.
– Tratamiento para el dolor postoperatorio.
POSOLOGÍA RECOMENDADA
MORFINA 10 MG
- Adultos y adolescentes mayores de 12 años:
La dosis dependerá de la intensidad de su dolor y de su historial previo a la necesidad de analgésicos.
Un paciente que presente dolor intenso debería comenzar con una dosis oral de uno o dos comprimidos de 10 mg cada 4 horas. Al incrementar la intensidad del dolor o la tolerancia a la morfina será necesario incrementar la dosis de morfina hasta alcanzar el alivio deseado. Su médico decidirá la cantidad de comprimidos que debe tomar.
- Uso en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años):
Se recomienda una reducción de la dosis normal en adultos.
- Uso en niños:
No está recomendado en niños menores de 5 años.
En niños de 5 a 12 años: 10 mg cada 4 horas.
No aumente la dosis indicada por su médico.
MORFINA 30 – 60 MG
Dolor crónico intenso
La dosis debe ser individualizada para cada paciente. Un paciente que presente un dolor intenso que no pueda controlarse mediante la utilización de derivados del opio más débiles, normalmente deberá empezar con 30 mg de comprimidos de MORFINA cada 12 horas, aumentando a 60 mg cada 12 horas si fuera necesario. Si se precisan dosis superiores, los incrementos deberán ser del 30-50%. En pacientes debilitados o de poco peso, es aconsejable una reducción de la dosis inicial.
Si aumenta la intensidad del dolor o la tolerancia a la morfina, puede requerirse incrementar la dosis gradualmente, usando las presentaciones existentes hasta alcanzar el alivio deseado. Los incrementos de dosis deben realizarse lentamente siguiendo el criterio médico, hasta alcanzar la menor dosis eficaz.
Adultos:
La dosis inicial habitual es una tableta de 30 mg o 60 cada 12 horas. Esta dosis dependerá de la intensidad del dolor, edad e historial previo con terapia analgésica. El médico decidirá la cantidad de tabletas que debe tomar.
Pacientes tratados con otras preparaciones de morfina oral que cambian a un tratamiento con morfina en tabletas de liberación prolongada, deberán recibir la misma dosis total diaria de morfina, pero dividida en dos tomas (una por la mañana y otra por la noche).
Población pediátrica:
En caso de dolor intenso y crónico, se recomienda una dosis inicial de entre 0,2 y 0,8 mg/kg cada 12 horas.
Pacientes geriátricos:
La selección de dosis de morfina para un paciente anciano debe ser prudente, generalmente comenzando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, y de la enfermedad concomitante u otra terapia farmacológica. Es aconsejable una reducción de la dosis
Dolor postoperatorio
Adultos:
No se recomienda su uso en las primeras 24 horas del post-operatorio; a continuación y siempre a criterio médico, se sugiere el siguiente esquema de dosificación:
– 20 mg de Morfina cada 12 horas en pacientes de menos de 70 kg de peso.
– 30 mg de Morfina cada 12 horas en pacientes de más de 70 kg de peso.
Niños: No es recomendable para el tratamiento del dolor postoperatorio.
Pacientes de edad avanzada (> de 65 años): Es aconsejable una reducción de la dosis
Los medicamentos a base de morfina están contraindicados en pacientes con:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Depresión respiratoria grave con hipoxia y/o hipercapnia
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave
Asma bronquial agudo y/o grave
Ileo paralítico
Cianosis
Vaciado gástrico tardío
Síntomas de íleo paralítico
Abdomen agudo
Enfermedad hepática aguda.
No está indicado su uso en pacientes con traumatismo craneal o cuando la presión intracraneal esté aumentada.
Contraindicado en la administración concomitante de IMAOs o dentro de las dos semanas posteriores a la suspensión de su uso.
No indicado en niños menores de un año; ni en uso preoperatorio o dentro de las 24 horas posteriores a una intervención quirúrgica.
Su uso continuo de Morfina conduce a la generación de tolerancia y dependencia física. Durante el tratamiento suspéndase la lactancia.
Depresión respiratoria
La depresión respiratoria es el principal riesgo de Sulfato de Morfina, considerar analgésicos alternativos no opiáceos, y usar Sulfato de Morfina sólo bajo cuidados médicos. Se necesita supervisión y administración de una dosis efectiva más baja en estos pacientes.
Interacciones con el alcohol y las drogas de abuso, se puede esperar que el Sulfato de Morfina tenga efectos aditivos cuando se usa junto con alcohol, otros opioides o drogas ilícitas que causa depresión en el sistema nervioso central debido a la depresión respiratoria, hipotensión, sedación profunda, coma o muerte.
Efecto hipotensivo: El Sulfato de Morfina puede producir hipotensión ortostática y síncope en pacientes ambulatorios.
Administrar el Sulfato de Morfina con precaución a los pacientes en choque circulatorio, ya que la vasodilatación producida por el fármaco puede reducir aún más el gasto cardíaco.
El uso concomitante de antidiarreicos y analgésicos opiáceos puede ocasionar una grave constipación y una profunda depresión del sistema nervioso central. Los agonistas opiáceos combinados a los fármacos anticolinérgicos pueden producir una parálisis del íleo.
La administración epidural de morfina con anestésicos locales ocasiona efectos analgésicos aditivos, siendo posible reducir las dosis de morfina.
Los fármacos antihipertensivos pueden mostrar una respuesta exagerada cuando se administran a pacientes tratados con agonistas opiáceos. Si su administración no se puede evitar, los pacientes deben ser vigilados estrechamente para evitar graves hipotensiones. El uso de morfina con las fenotiazinas y otros agentes que deprimen el tono vasomotor también puede ocasionar hipotensión y depresión respiratoria. Algunos de estos fármacos son los barbitúricos, las benzodiazepinas, los anestésicos generales, otros agonistas opiáceos, algunos anti-histamínicos de primera generación, las fenotiazinas, los antidepresivos tricíclicos, los relajantes musculares, el tramadol, los ansiolíticos y los hipnóticos. Si alguno de estos agentes tuviese que ser administrado con la morfina, las dosis de uno o ambos fármacos se deben reajustar.
La entacapona aumenta la somnolencia cuando se administra con morfina.
Cuando se usa la cimetidina con los analgésicos opiáceos puede ocasionar confusión, apnea, desorientación o convulsiones debidas a una depresión respiratoria y una alteración de las funciones del sistema nervioso central.
La meperidina, un analgésico opiáceo, ha producido graves reacciones adversas al ser utilizada con los inhibidores de la mono-aminooxidasa. Aunque esta interacción no sido comunicada con la morfina, se recomienda precaución si se utilizan IMAOs con agonistas opiáceos.
Los antagonistas opiáceos como el nalmefeno, la naloxona o la naltrexona tienen unos efectos farmacológicos opuestos a los de la morfina, por lo que bloquean los efectos de la morfina. Si se administra alguno de estos fármacos a pacientes tratados de forma crónica con morfina puede desencadenarse un síndrome de abstinencia con reaparición del dolor. Los agonistas/antagonistas opiáceos mixtos (como el butorfanol, la nalbufina o la pentazocina) también pueden bloquear los efectos de los agonistas opiáceos puros, en particular cuando se utilizan en dosis pequeñas o moderadas.
El ritonavir ha mostrado aumentar las áreas bajo las curvas (AUCs) de varios agonistas opiáceos. Se recomienda una estrecha vigilancia del paciente si se administran concomitantemente morfina y ritonavir.
Los inductores del sistema enzimático del citocromo P450 pueden ocasionar importantes interacciones con la morfina, incluyendo el síndrome de abstinencia, debido a que aceleran el metabolismo de la misma. La administración de inductores de las enzimas hepáticas (rifabutina, rifampina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o primadona) puede hacer necesario un aumento de las dosis de morfina para conseguir efectos analgésicos adecuados y/o evitar el síndrome de abstinencia.
El octreotide, un análogo sintético de la somatostatina puede reducir los efectos analgésicos de la morfina.
La morfina puede interferir sobre la eliminación de la metformina, compitiendo con ella en los sistemas de transporte renal tubular, incrementando el riesgo de una acidosis láctica. Se recomienda una estrecha vigilancia del paciente y un reajuste de las dosis de metformina y/o morfina, si ambos fármacos se prescriben concomitantemente.
Aunque es posible que los agonistas opiáceos presenten adicción, el riesgo real de que esto ocurra en las condiciones terapéuticas de uso es muy escaso, incluso durante un tratamiento crónico. Sin embargo, puede producirse una dependencia fisiológica que se hace evidente por el síndrome de abstinencia que tiene lugar si se discontinua abruptamente un tratamiento. Este síndrome de abstinencia se caracteriza por náuseas y vómitos, diarrea, tos, lacrimación, rinorrea, calambres musculares y abdominales, sofocos y piloerección. También pueden producirse elevación de la temperatura corporal y de la frecuencia respiratoria, taquicardia y aumento de la presión arterial. Sin tratamiento, la mayor parte de estos síntomas desaparecen en 5 a 14 días, aunque un síndrome de abstinencia secundario con irritabilidad, insomnio y dolores musculares puede mantenerse durante varios meses.
La administración de morfina en mujeres embarazadas puede producir en el recién nacido depresión respiratoria y síndrome de abstinencia. Los síntomas de este síndrome aparecen a los 1-4 días del nacimiento y se caracterizan por temblores generalizados, hipertonicidad, vómitos, diarrea, hipersensibilidad a los estímulos táctiles, llanto excesivo y fiebre.
En la drogadicción a la morfina es importante distinguir entre dependencia fisiológica (que comienza cuando se discontinua abruptamente el consumo de morfina) de la dependencia psicológica. Esta última es una alteración de la conducta que abruma al drogadicto en relación con la adquisición de la droga.
Se han comunicado casos de tolerancia farmacológica a los agonistas opiáceos, incluyendo la morfina, que han obligado a aumentar las dosis para mantener un grado de analgesia adecuado. Se manifiesta como una menor duración del efecto analgésico y se trata aumentando las dosis o la frecuencia. Las causas de esta tolerancia son multifactoriales (progresión de la enfermedad, estrés psicológico, taquifilaxia, etc).
La reacción adversa más significativa asociada a los tratamientos con agonistas opiáceos es la depresión respiratoria que se debe a un reducción de la sensibilidad al dióxido de carbono en el tronco cerebral. La depresión respiratoria es más frecuente en los ancianos o pacientes debilitados, cuando se administran inicialmente grandes dosis o cuando se administran agonistas opiáceos con otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central. También se observa más frecuentemente después de dosis intravenosas, volviendo el centro de la respiración a la normalidad en 2 o 3 horas. Sin embargo, cuando la morfina se administra correctamente, ajustando las dosis a las características del paciente, la depresión respiratoria es limitada y rápidamente se desarrolla tolerancia a este efecto. Deben tomarse precauciones adicionales si la morfina se administra a pacientes con enfermedades obstructivas respiratorias, enfermedades cardiovasculares o en pacientes que se encuentren bajo tratamiento con fármacos que deprimen el SNC. La depresión respiratoria puede también desarrollarse como consecuencia de una sedación excesiva que reduce la frecuencia respiratoria. El riesgo de que esto ocurra en más frecuente con la metadona, pero se ha descrito en el caso de formulaciones de acción prolongada de otros agonistas opioides como la morfina, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Son raros los casos en los que se ha desarrollado depresión respiratoria después de la administración de la morfina epidural o intratecal debido a la migración del fármaco al centro de la respiración. En todo caso, es más frecuente después de la administración intratecal y, ocasionalmente puede ser de efecto retardado.
La depresión respiratoria sintomática se debe tratar con un antagonista opioide como la naloxona.
Los efectos de la morfina sobre los receptores opiáceos del sistema reticular y estriado producen sedación. Los pacientes deben ser advertidos que su actividad mental puede verse afectada y que pueden producirse somnolencia, confusión y mareos. Generalmente estos efectos depresores sobre el sistema nervioso central desaparecen en unos días. Si se mantuviera una sedación excesiva, esta puede ser tratada con estimulantes del sistema nervioso central como el metilfenidato.
Otras reacciones adversas que han sido observadas con la morfina son las cefaleas, nerviosismo, insomnio, disforia, alteraciones del comportamiento y del humor, anxiedad y falta de descanso. En pacientes tratados con altas dosis de opiáceos, se han observado alucinaciones (insectos o arañas) y convulsiones. Estas alucinaciones se han observado sobre todo cuando las dosis han sido aumentadas rápidamente.
Se han comunicado sofocos en pacientes tratados con morfina en particular al iniciar el tratamiento.
La morfina puede ocasionar varias reacciones adversas sobre el tracto digestivo, siendo los más comunes las nauseas y vómitos que son más frecuentes al iniciar un tratamiento o cambiar de fármaco. Los agonistas opioides afectan el sistema vestibular y, por este motivo, afectan más a los pacientes ambulatorios que a los hospitalizados. El tratamiento con antieméticos durante uno de dos días usualmente controla estos síntomas hasta que se desarrolla tolerancia. Si los pacientes mantienen nauseas asociadas al movimiento puede ser útil la administración de un fármaco antivertiginoso como la meclizina. La metoclopramida es útil para controlar la sensación de saciedad que aparece en los primeros dias de tratamiento con morfina.
Uno de los efectos secundarios que pueden limitar el tratamiento con agonistas opiáceos es la constipación debida a la reducción de las secreciones y de la motilidad gastrointestinales. Además, para esta reacción adversa no se produce tolerancia. Por lo tanto, los pacientes requiren un tratamiento que reblandezca las heces y estimule el intestino durante todo el tratamiento de opiáceos. Si un paciente no moviera el vientre durante tres días, debe administrarse un enema o un supositorio para prevenir la impacción.
Los agonistas opiáceos ocasionan un espasmo del esfínter de Oddi, que puede ocasionar hiperamilasemia, aumentando igualmente los niveles plasmáticos de lipasa, mientras que al mismo tiempo puede haber una obstrucción biliar. Sin embargo, es muy raro que se desarrolle una pancreatitis. También son muy poco frecuentes la gastritis o la hepatotoxicidad.
La morfina y otros fármacos parecidos pueden ocasionar reaciones adversas a nivel cardiovascular. Estas reacciones pueden ser taquicardia, palpitaciones, hipertensión, hipotensión, diaforesis y síncope. La hipotensión ortostática puede ser un efecto secundario a una vasodilatación periférica. En el caso de una grave depresión respiratoria o/y circulatoria podría tener lugar un paro cardíaco.
La morfina, igual que otros agonistas opiáceos, puede causar prurito, que se cree es debido a una estimulación de los receptores opiáceos centrales. En efecto, el prurito de naturaleza opioide, es aliviado por la administración de naloxona o nalmefeno, ambos antagonistas opiáceos. Los antihistamínicos H1 o cambiar de opioide pueden reducir el prurito.
Aunque los efectos anticolinérgicos son bastante infrecuentes algunos pacientes pueden mostrar sequedad de boca (xerostomía), visión borrosa o retención urinaria. Después de la administración de morfina epidural o intratecal, el incidencia de retenciones urinarias asciende al 40-100%, lo cual puede suponer un grave problema para los pacientes ambulatorios.
La morfina y los antagonistas opiáceos pueden ocasionar miosis, así como un aumento de la acomodación y de la sensibilidad a la luz, disminuyendo la presión intraocular tanto en el glaucoma como en el ojo normal. Se ha descrito mioclonía en algunos pacientes tratados con altas dosis de opioides con espasmos mioclónicos. Estos espasmos pueden tratarse con clonazepam, aunque se requiere gran precaución dado que el clonazepam es una benzodiazepina cuyos efectos depresores sobre el SNC pueden potenciar los de la morfina.
Los opiáceos ocasionan efectos adversos sobre el sistema endocrino. La líbido disminuye como consecuencia de una reducción de la hormona luteinizante y de la testosterona. Las mujeres pueden experimentar amenorrea e infertilidad y los hombres pueden ser incapaces de alcanzar o mantener una erección. La morfina reduce la secreción de tirotropina con la correspondiente reducción de la hormona tiroidea.
Se ha descrito hiperalgesia en pacientes tratados con altas dosis de morfina o en pacientes con disfunción renal.
Los signos de toxicidad son las pupilas dilatadas, flacidez del músculo esquelético, bradicardia, hipotensión, depresión respiratoria, somnolencia y la depresión del sistema nervioso central que pueden progresar hasta estupor o coma. La insuficiencia circulatoria y el coma profundo pueden ocurrir en casos más severos. La sobredosis puede causar la muerte.
El triturado y la toma del contenido de una forma de dosificación de liberación prolongada pueden conducir a la liberación de morfina de una manera inmediata; esto podría resultar en una sobredosis fatal.
Nutraosteol 100
….
Vitamina D (colecalciferol)………………2.500 mcg
(Equivalente a 100 000 UI de Vitamina D3).
Excipientes: c.s.p.
Tabletas
Vitamina D3 (colecalciferol): Es una vitamina liposoluble, que es trasportada a través de la sangre por una proteína transportadora de Vit. D, gracias a lo cual ingresa a los tejidos tanto de depósito como a los macrófagos y glóbulos blancos, regulando la inmunidad y a nivel celular mejora su metabolismo y funcionamiento, gracias a lo cual regula la homeostasis corporal, previniendo el riesgo de descalcificación ósea, infecciones bacterianas o virales, enfermedades autoinmunes, enfermedades intestinales, cardiovasculares, hepáticas, renales, cerebrales o pulmonares, sistema musculoesquelético.
Prevención y tratamiento del déficit de Vitamina D3 en adultos y adolescentes (niños ≥ 12 años). El déficit de la Vitamina D3 se define como concentraciones séricas de 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D) < 30 ng/mL, la cual se da en síndromes de mala absorción, obesidad, ancianos, embarazo.
La vitamina D3 tiene funciones osteo musculares y extra musculo esqueleticas. Las funciones extramusculo esqueléticas se dan con concentraciones sobre los 40 ng/mL para ello se necesita consumir la dosis tolerable máxima de 4000 UI/día que equivale a 120.000 UI una sola vez al mes de NUTRAOSTEOL-100®.
Varios estudios clínicos sugieren que a niveles > 40 ng/mL la vitamina D3 reduce los síntomas de la depresión, hipertensión, diabetes, trastornos del sueño, enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso, artritis rematoidea.
Una dosis > 30 ng/mL reduce la frecuencia de las infecciones respiratorias, urinarias y vaginales.
A dosis sobre 30 ng/mL tiene acciones dermatologógicas, reduce la gravedad del acné, y estimula el crecimiento del cabello.
En odontología las dosis sobre 30 ng/mL evita la periodontitis y la pérdida de cabello.
En embarazo reduce el riesgo de preeclampsia, partos prematuros.
En menopausea reduce la frecuencia de vaginosis, sofocos, osteoporosis
En ancianos reduce la frecuencia de las caídas.
– Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
– Hipercalciuria e hipercalcemia y enfermedades y/o patologías que dan lugar a
hipercalcemia y/o hipercalciuria.
– Nefrolitiasis.
– Nefrocalcinosis.
A la dosis recomendada no se ha reportado efectos colaterales. Sin embargo, se debe evitar que las concentraciones séricas de vitamina D3 sobrepasen los niveles tóxicos de 100 ng/mL.
El uso de corticoides, anticonvulsivantes, antivirales contra SIDA usados crónicamente reducen las concentraciones de Vitamina D3.
EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: NUTRAOSTEOL-10 0® se puede utilizar duran te el embarazo e n caso de que las concentraciones séricas estén bajo los 30 ng/mL en sangre. Se recomienda una dosis de 1tableta de NUTRAOSTEOL-10 0® 1 vez al mes en los meses 4, 5 y 6 del embarazo.
Se dan sobre los 100 ng/mL en sangre. Trastornos del metabolismo y de la nutrición.
Poco frecuentes: Hipercalcemia, hipercalciuria y los signos que acompañan la
hipercalcemia.
El umbral de la intoxicación de Vitamina D3 se encuentra entre 40.000 y 100.000 Ul al día. Es decir 1´200.000 a 3´000.000 UI por mes lo cual es mas de 10 veces de la dosis que se recomienda de NUTRAOSTEOL- 100® por mes.
Manejo: En caso de intoxicación, el tratamiento debe ser discontinuado
inmediatamente y la deficiencia de fluidos debe ser corregida.
Vipocerex
25 – 50 – 100 – 200 – 300 mg
Quetiapina fumarato equivalente
a 25 mg de Quetiapina base…………………………… 28,78 mg
Excipientes: c.s.p.
Quetiapina fumarato equivalente a 50 mg de Quetiapina base………… 57.56 mg
Excipientes: c.s.p.
Quetiapina fumarato equivalente a 100 mg de Quetiapina base………… 115.12 mg
Excipientes: c.s.p.
Quetiapina ……………………………………………. 200.0 mg
equivalente a 230.4 de Quetiapina Fumarato
Excipientes: c.s.p.
QUETIAPINA FUMARATO……………….. 345,4 mg
(equivalente a 300 mg de QUETIAPINA)
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas
La quetiapina es un fármaco antipsicótico, químicamente emparentado con la clozapina, que al igual que esta, mejora los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia sin producir síntomas extrapiramidales. Adicionalmente, no ocasiona elevaciones persistentes de la prolactina sérica ni ha producido agranulocitosis, por lo que puede ser considerado como fármaco de primera línea en el tratamiento crónico de la esquizofrenia. Igual que la clozapina, la quetiapina es un potente antagonista de los receptores 5-HT2 con una actividad moderada como antagonista de los receptores D2 de dopamina. Se cree que sus efectos antipsicóticos se deben a esta combinación de efectos sobre los receptores de dopamina y serotonina.
Quetiapina tabletas debe administrarse por vía oral de una a tres veces al día, a la misma hora con o sin alimentos. Se deben ingerir las tabletas enteras, sin masticar, partir o triturar. Se debe administrar la dosis omitida tan pronto recuerde, sin embargo si ya es hora de la siguiente dosis, omita la dosis que le faltó y continue con la dosificación habitual. No se debe ingerir doble dosis.
- Tratamiento de la esquizofrenia.
- Tratamiento del trastorno bipolar:
- Para el tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves en el trastorno bipolar
- Para el tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar
- Para la prevención de la recurrencia de episodios maníacos o depresivos en pacientes con trastorno bipolar que previamente han respondido al tratamiento con quetiapina
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Adultos:
Tratamiento de la esquizofrenia
Para el tratamiento de la esquizofrenia, Quetiapina se debe administrar dos veces al día. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). A partir del cuarto día, la dosis se ajustará a la dosis efectiva habitual de 300 a 450 mg/día. Dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, la dosis se puede ajustar dentro del rango de 150 a 750 mg/día.
Tratamiento de los episodios maníacos de moderados a graves en el trastorno bipolar
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados al trastorno bipolar, Quetiapina se debe administrar dos veces al día. La dosis diaria total para los cuatro primeros días de tratamiento es 100 mg (Día 1), 200 mg (Día 2), 300 mg (Día 3) y 400 mg (Día 4). Los ajustes posológicos posteriores hasta 800 mg/día en el Día 6 se deben realizar mediante incrementos no superiores a 200 mg/día.
La dosis se puede ajustar dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente dentro del rango de 200 a 800 mg/día. La dosis efectiva habitual está en el rango de 400 a 800 mg/día.
Tratamiento de los episodios depresivos mayores en el trastorno bipolar
Quetiapina se debe administrar una vez al día al acostarse. La dosis diaria total durante los cuatro primeros días de tratamiento es 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). La dosis diaria recomendada es de 300 mg. En los ensayos clínicos, no se observó un beneficio adicional en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de 300 mg (ver sección 5.1). Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 600 mg. Las dosis superiores a 300 mg deben ser iniciadas por médicos con experiencia en el tratamiento del trastorno bipolar. En algunos pacientes, en caso de problemas de tolerancia, los ensayos clínicos han indicado que se puede considerar una reducción de la dosis hasta un mínimo de 200 mg.
Prevención de la recurrencia en el trastorno bipolar
Para la prevención de la recurrencia de los episodios maníacos, mixtos o depresivos en el trastorno bipolar, los pacientes que han respondido a quetiapina en el tratamiento agudo del trastorno bipolar deben continuar el tratamiento con la misma dosis. Se puede ajustar la dosis dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente, dentro del rango de 300 a 800 mg/día administrados dos veces al día. Es importante que para el tratamiento de mantenimiento se utilice la dosis efectiva más baja.
Pacientes de edad avanzada:
Como con otros antipsicóticos, Quetiapina, se debe utilizar con precaución en pacientes de edad avanzada, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. La velocidad de ajuste de la dosis puede necesitar ser más lenta y la dosis terapéutica diaria menor que la empleada en pacientes más jóvenes, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en un 30%-50% en sujetos de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes.
No se ha evaluado la eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años con episodios depresivos en el marco del trastorno bipolar.
Insuficiencia renal: No se requiere ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: Quetiapina se metaboliza extensamente por el hígado; por tanto, se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática conocida, especialmente durante el periodo inicial de tratamiento. Los pacientes con insuficiencia hepática conocida deben iniciar el tratamiento con 25 mg/día. La dosis se debe aumentar diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta una dosis eficaz, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad de cada paciente.
Niños y adolescentes menores de 18 años: La seguridad y eficacia de la quetiapina en esta población no ha sido evaluada.
Quetiapina puede producir hipotensión ortostática asociada a mareos, taquicardia, y en casos muy raros, síncope. La hipotensión ortostática se suele producir durante el periodo inicial de ajuste de las dosis y se debe al bloqueo a-adrenérgico. La quetiapina se debe utilizar con precaución en pacientes hipotensos o con una enfermedad cerebrovascular. Se recomienda corregir antes de iniciar el tratamiento con quetiapina las condiciones que pueda predisponer a una hipotensión tales como deshidratación o hipovolemia. Igualmente, la quetiapina se debe administrar con precaución a pacientes en los que exista una enfermedad cardiovascular o una historia de isquemia, angina o alteraciones de la conducción.
En los estudios en animales se observó que la administración de quetiapina ocasionaba cataratas y también se han observado cambios en el cristalino en pacientes tratados crónicamente con quetiapina. Se recomienda un examen ocular al iniciar un tratamiento con quetiapina y a intervalos de 6 meses después.
Los pacientes con esquizofrenia pueden tener ideas de suicidio y, por lo tanto, se mantendrá una estrecha vigilancia y control sobre la medicación. Además, se deben prescribir las menores cantidades posibles de quetiapina para evitar sobredosis.
Se ha asociado la quetiapina a reducciones dosis-dependientes de la tiroxina libre y de la tiroxina total. Aunque en general estos cambios no tienen relevancia clínica, se han comunicado algunos casos de hipotiroidismo. Se recomienda una monitorización de los pacientes por si se desarrollasen síntomas de hipotiroidismo durante el tratamiento con quetiapina.
El tratamiento con antipsicóticos ha producido a veces disfagia y dismotilidad esofágica con el correspondiente riesgo de neumonía por aspiración. La neumonía por aspiración es una frecuente causa de muerte en los pacientes con demencia avanzada en la enfermedad de Alzheimer.
La quetiapina debe ser administrada con precaución en los pacientes con enfermedad de Parkinson debido al posible desarrollo de síntomas extrapiramidales. En los estudios clínicos realizados con la quetiapina, este fármaco indujo un pequeño número de convulsiones (0.8%). Sin embargo, al reducir el umbral convulsivo, la quetiapina se debe administrar con precaución a pacientes epilépticos o a pacientes con historia de convulsiones.
La somnolencia inducida por la quetiapina puede ser potenciada por otros fármacos que deprimen el sistema nervioso central o por el alcohol debiéndose evitar en la medida de lo posible.
En los estudio en animales, se observó un aumento de los niveles de prolactina, asociados con un aumento de neoplasias de las glándulas mamarias. No hay evidencia suficiente que asocie el uso de los antipsicóticos con la aparición de tumores en el hombre. Sin embargo, como aproximadamente un tercio de las cánceres de mama son dependientes de prolactina, la quetiapina se debe usar con precaución en mujeres con cáncer de mama.
Quetiapina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios controlados adecuados durante el embarazo en mujeres. En los conejos, cuando la quetiapina fue administrada durante el período de organogenesis, se observó toxicidad embriofetal tales como retraso en la osificación esquelética, pequeñas malformaciones en los tejidos blandos y reducción en peso corporal al nacer. Igualmente, en las madres se observó pérdida de peso e incluso, en algunos casos, muertes. Por lo tanto, el uso de la quetiapina durante el embarazo solo se justifica si los posibles beneficios para la madre superan los riesgos para el feto.
Quetiapina se excreta en la leche de los animales de laboratorio, desconociéndose si lo hace en el ser humano. Por lo tanto, este fármaco no debe ser utilizado durante la lactancia.
La coadministración de fenitoína y quetiapina aumenta el aclaramiento de la quetiapina en un 500%, por lo que se requieren dosis más altas de esta última con objeto de mantener el control de los síntomas psicóticos. Lo mismo ocurre cuando la quetiapina es administrada concomitantemente con otros inductores enzimáticos como la carbamazepina, la rifampina, el ácido valproico o los barbitúricos. Se deberán vigilar las dosis de quetiapina si alguno de estos fármacos es añadido o retirado del tratamiento.
La tioridazina aumenta el aclaramiento de la quetiapina oral en un 65% y, por consiguiente, puede ser necesario aumentar las dosis si la tioridazina se administra concomitantemente.
La cimetidina (400 mg 3 veces al día durante 4 días) ocasiona una reducción del 20% en el aclaramiento de la quetiapina. Aunque generalmente no es necesario un reajuste de las dosis de quetiapina, se debe vigilar el paciente por si se observase un aumento de la actividad del neuroléptico
Los inhibidores de la isoenzima CYP 3A4 (como el ketoconazol, la eritromicina, el fluconazol o el itraconazol) pueden incrementar sustancialmente los niveles plasmáticos de la quetiapina, con el correspondiente riesgo de reacciones adversas.
No se han observado interacciones cuando la quetiapina se ha administrado concomitantemente con fluoxetina, imipramina, litio o risperidona. Por el contrario, los efectos farmacológicos del lorazepam son potenciados cuando esta benzodiazepina se administra con la quetiapina. Se debe evitar el consumo de alcohol debido a sus efectos sobre el sistema nervioso central. Igualmente la administración concomitante de quetiapina con fármacos depresores del sistema nervioso central como la entacapona puede potenciar la somnolencia producida por la quetiapina
La quetiapina puede antagonizar los efectos de la levodopa y de los agonistas dopaminérgicos como la bromocriptina, la pergolida o el pramipexol.
Aunque no se han publicado datos al respecto, como precaución no se deben administrar concomitantemente fármacos que causan hiperprolactinemia (cetrorelix, ganirelix, goserelina, leuprolide, o triptorelina).
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS
Quetiapina actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.
Disminución de la Hb, leucopenia, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de eosinófilos.
Hiperprolactinemia, disminución de T4 total, descenso de T4 libre, disminución de T3 total, aumento de TSH; elevación de los niveles de triglicéridos séricos, elevación del colesterol total, disminución del colesterol HDL.
Aumento de peso, aumento del apetito, aumento de glucosa en sangre a niveles hiperglucémicos.
Sueños anormales y pesadillas, ideación y comportamiento suicida; somnolencia, mareo, cefalea, síncope, síntomas extrapiramidales, disartria.
Taquicardia, palpitaciones; visión borrosa; hipotensión ortostática; rinitis, disnea.
Sequedad de boca, estreñimiento, dispepsia, vómitos; elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST), elevación de los niveles de gamma GT; síntomas de retirada, astenia leve, edema periférico, irritabilidad, pirexia. También se han reportado erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos.
En caso de sobredosis el paciente deberá estar bajo observación y deberá administrarse el tratamiento sintomático adecuado.
Voriconazol
200 mg
VORICONAZOL………………………………………….200 mg
Excipientes: c.s.p.
Tabletas recubiertas
Voriconazol es un agente antifúngico triazólico. El mecanismo de acción principal del voriconazol es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediado por el citocromo P-450 fúngico, que constituye un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la subsiguiente pérdida de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica de voriconazol. Voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.
Con tabletas recubiertas de Voriconazol el tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga específicada por vía oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1, cercanas al equilibrio estacionario. Las tabletas deberán ingerirse una hora antes o una hora después de las comidas, con agua.
El tratamiento con Voriconazol debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia antimicótica específica.
- Tratamiento de aspergillosis invasiva.
- Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.
- Tratamiento de infecciones invasivas graves por Cándida (incluyendo C. Krusei), resistentes a fluconazol.
- Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp., Fusarium spp.
- Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas, en los receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas, de alto riesgo.
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Tratamiento de aspergilosis invasiva.
Administración oral:
- Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
- Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día
- Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día
Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
- Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día
- Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día
Tratamiento de infecciones invasivas graves por Candida (incluyendo C. krusei) resistentes a fluconazol:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
- Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día
- Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día
Tratamiento de infecciones fúngicas graves por Scedosporium spp. y Fusarium spp:
Administración oral:
- Adultos y adolescentes de > 40 kg de peso: la dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
- Adultos y adolescentes de < 40 kg de peso: a dosis inicial es de 200 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 100 mg dos veces al día. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarsea 150 mg dos veces al día
Niños de 2 a 12 años de < 50 kg de peso: después de un día bajo tratamiento intravenoso, la dosis de mantenimiento de 9 mg/kg dos veces al día sin sobrepasar los 350 mg dos veces al día.
Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas, en los receptores de transplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas, de alto riesgo.
- La dosis inicial es de 400 mg dos veces al día en el primer día. Seguidamente, el régimen de mantenimiento consiste en 200 mg dos veces al día. Si la respuesta del paciente es insuficiente, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral.
La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y puede durar hasta 100 días.
La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible, en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. Si la respuesta al tratamiento es insuficiente se puede administrar una dosis de 300 mg cada 12 hs. Si el tratamiento supera los 6 meses, se deberá evaluar su beneficio – riesgo.
Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, se deberá reducir la dosis oral a 50 mg e ir aumentando pregresivamente hasta alcanzar la dosis recomendada de 200 mg cada 12 hs., o 100 mg 2 veces al día si el paciente tiene un peso inferior a 40 kg. como dosis de mantenimiento.
Voriconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de su formulación. Se recomienda tener precaución al prescribir Voriconazol a pacientes que hayan presentado reacciones de hipersensibilidad a otros compuestos azólicos.
Se ha asociado una prolongación del intervalo QT con Voriconazol. Aunque raramente se han comunicado casos de torsades de pointes en pacientes tratados con Voriconazol y que presentaban factores de riesgo, tales como antecedentes de haber sido tratados con quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokaliemia y medicaciones concomitantes, que pueden haber contribuído a la aparición de estos casos, el Voriconazol deberá ser administrado con precaución a estos pacientes. Algunas situaciones potencialmente proarrítmicas tales como prolongación del intervalo QT adquirida o congénita, cardiomiopatía en particular con insuficiencia cardiaca asociada, bradicardia sinusal y arritmias sintomáticas son especialmente delicadas.
Se han descrito ocasionalmente reacciones hepáticas graves, incluyendo hepatitis clínica, colestasis y fallo hepático fulminante, e incluso letalidad). Estos casos tuvieron lugar principalmente en pacientes con patologías graves subyacentes (predominantemente neoplasias hematológicas). Se debe controlar la función hepática en los pacientes tratados con Voriconazol al inicio del tratamiento, al menos, una vez a la semana durante el primer mes de tratamiento. Si el tratamiento se prolongase la frecuencia del control clínico puede reducirse a 1 vez al mes siempre que no se produzcan cambios en las pruebas de función hepática. Si se produjera una elevación considerable en las pruebas de función hepática, deberá suspenderse el Voriconazol, a menos que la valoración médica del balance beneficio-riesgo del tratamiento para el paciente justifique la prolongación de su uso.
Voriconazol se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo, pudiendo causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los animales, la administración de Voriconazol se asoció con teratogenicidad, embriotoxicidad, el aumento de la duración de gestación, distocia y embriomortalidad.
Si se usa este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.
Se desconoce si el Voriconazol se excreta en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con este fármaco.
Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes, algunos de los cuales habían comunicado anteriormente reacciones fototóxicas. Si se producen reacciones fototóxicas, se debe considerar la retirada del tratamiento del Voriconazol en caso de identificarse lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.
La administración concomitante con sustratos de la isoenzima l CYP3A4 del citocromo Pa450 tales como terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina con Voriconazol debe ser evitada, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes.
La administración concomitante con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, debe ser evitada ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de Voriconazol de forma significativa.
La administración concomitante con altas dosis de efavirenz (400 mg o superiores una vez al día) ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de Voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis.
La administración concomitante con dosis altas de ritonavir (dosis de 400 mg y superiores, dos veces al día), ya que ritonavir disminuye de forma significativa la concentración plasmática de Voriconazol en sujetos sanos a esta dosis
La administración concomitante con alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo.
La administración concomitante con sirolimus, ya que es probable que Voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa.
El uso concomitante con la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) [inductor del CYP450 e inductor de gp-P] está contraindicado con el Voriconazol, debido a la reducción de casi un 60% en la exposición plasmática al antifúngico, lo que podría resultar en un fracaso terapeútico.
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente sobre un total de unos 2000 pacientes fueron alteraciones de la visión, pirexia, erupción cutánea, vómitos, nauseas, diarrea, dolor de cabeza, edema periférico y dolor abdominal.
Generalmente la gravedad de estas reacciones adversas fue de leve a moderada. No se observaron
diferencias significativas al analizar los datos de seguridad por edad, raza o sexo. Clasificadas según los órganos diana y las frecuencias las reacciones adversas descritas son las siguientes:
- Infecciones: frecuentes: gastroenteritis, enfermedad de tipo gripal; raras: colitis pseudomembranosa
- Sangre y del sistema linfático: frecuentes: pancitopenia, depresión de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia, anemia, púrpura; poco frecuentes: coagulación intravascular diseminada, agranulocitosis, linfadenopatía, eosinofilia.
- Inmunidad: frecuentes: sinusitis; poco frecuentes: reacción anafilactoide, hipersensibilidad.
- Trastornos endocrinos: frecuentes: hipoglucemia, hipopotasemia; poco frecuentes: insuficiencia suprarrenal; raras: hipertiroidismo, hipotiroidismo
- Trastornos psiquiátricos: frecuentes: depresión, alucinaciones, ansiedad; raras: insomnio
- Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: cefalea; frecuentes: mareos, estado confusional, temblores, agitación, parestesia; poco frecuentes: edema cerebral, ataxia, diplopía, vértigo, hipoestesia; raras: convulsiones, encefalopatía, síndrome de Guillain-Barre, síntomas extrapiramidales, neuropatía periférica
- Trastornos oculares: muy frecuentes: alteración de la visión (incluida visión borrosa, cromatopsia y fotofobia); poco frecuentes: papiledema, neuritis óptica, nistagmo, escleritis, blefaritis; raras: atrofia óptica, hemorragia de la retina, movimiento oculógiro, opacidad corneal.
- Trastornos del oído y del laberinto: raras: hipoacusia, tinnitus
- Trastornos cardíacos: muy frecuentes: edema periférico; poco frecuentes: fibrilación ventricular, arritmia ventricular, síncope, arritmia supraventricular, taquicardia supraventricular, taquicardia, bradicardia;
raras: torsades de pointes, taquicardia ventricular, bloqueo AV completo, bloqueo de rama, arritmia nodal - Trastornos vasculares: frecuentes: tromboflebitis, hipotensión, flebitis; raras: linfangitis.
- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: síndrome de distrés respiratorio agudo, edema pulmonar, dificultad respiratoria, dolor torácico
- Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea; poco frecuentes: pancreatitis, peritonitis, duodenitis, gingivitis, glositis, lengua hinchada, dispepsia, estreñimiento; raras: disgeusia.
- Trastornos hepatobiliares: frecuentes: ictericia, ictericia colestática; poco frecuentes: insuficiencia hepática, hepatitis, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis; raras: coma hepático.
- Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: erupción/exantema; frecuentes: dermatitis exfoliativa, edema facial, reacción fototóxica, erupción maculopapular, erupción macular, erupción papular, queilitis, prurito, alopecia, eritema; poco frecuentes: síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, dermatitis alérgica, urticaria, hipersensibilidad medicamentosa, psoriasis; raras: necrolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide, pseudoporfiria, carcinoma de células escamosas
- Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: dolor de espalda; poco frecuentes: artritis; raras: hipertonía muscular, periostitis
- Trastornos renales y urinarios: frecuentes: fallo renal agudo, hematuria: poco frecuentes: proteinuria, nefritis; raras: necrosis tubular renal.
- Trastornos generales muy frecuentes: pirexia; frecuentes; reacción local escalofríos, astenia
Exploraciones complementarias: frecuentes: pruebas de función hepática elevadas (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, GGT, LDH, bilirrubina), niveles aumentados de creatinina en sangre; poco frecuentes: prolongación del intervalo QT corregido en electrocardiograma, niveles aumentados de urea en sangre, niveles aumentados de colesterol.
No se conoce ningún antídoto frente al Voriconazol. Voriconazol es hemodializado con un aclaramiento de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar Voriconazol del organismo.