POSOLOGÍA RECOMENDADA

Pacientes adultos con glioblastoma multiforme de nuevo diagnóstico
Temozolomida se administrará en combinación con radioterapia focal (fase concomitante) seguido de hasta 6 ciclos de monoterapia con Temozolomida (fase de monoterapia).

Fase concomitante
Se administra a una dosis de 75 mg/m2 al día por vía oral durante 42 días como tratamiento concomitante a la radioterapia focal (60 Gy administrados en 30 fracciones). No se recomiendan reducciones de dosis, pero se decidirá semanalmente el retraso o la suspensión de la administración de Temozolomida, de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica. La administración de Temozolomida se puede continuar durante todo el periodo concomitante de 42 días (hasta 49 días) si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones:

– Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l
– Recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l
– Toxicidad no hematológica según los criterios de toxicidad común (CTC) ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Durante el tratamiento se deberá realizar semanalmente un hemograma completo. La administración de Temozolimida deberá interrumpir o suspender permanentemente durante la fase concomitante de acuerdo a los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica según la siguiente tabla 1:

a: El tratamiento con Temozolomida concomitante se puede continuar si se cumplen todas y cada una de las siguientes condiciones: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, recuento de trombocitos ≥ 100 x 109/l, toxicidad no hematológica según CTC ≤ Grado 1 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos).

Fase de monoterapia
Cuatro semanas después de completar la fase concomitante de Temozolomida + Radioterapia, se administran hasta 6 ciclos de Temozolomida en monoterapia. La dosis en el Ciclo 1 (monoterapia) es de 150 mg/m2 una vez al día, durante 5 días, seguido de 23 días sin tratamiento. Al principio del Ciclo 2, la dosis se aumenta a 200 mg/m2 si la toxicidad no hematológica según grado de toxicidad común, en el Ciclo 1 es de Grado ≤ 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos es ≥ 1,5 x 109/l y el recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Si la dosis no se aumentó en el Ciclo 2, no se deberá aumentar la dosis en los ciclos posteriores. Si se aumentó la dosis, se mantiene a 200 mg/m2 al día durante los primeros 5 días de cada ciclo posterior, excepto si se produce toxicidad.

Las reducciones y suspensiones de dosis durante la fase de monoterapia se deberán realizar de acuerdo a las tablas 2 y 3.

Durante el tratamiento se deberá realizar un hemograma completo en el Día 22 (21 días después de la primera dosis de Temozolomida). La dosis se reducirá o se suspenderá la administración de acuerdo a la tabla 3.

a: Los niveles de dosis de Temozolomida aparecen en la Tabla 2.

b: Se suspende Temozolomida si:

 El nivel de dosis -1 (100 mg/m2) todavía provoca toxicidad inaceptable

 La misma toxicidad no hematológica de Grado 3 (excepto para alopecia, náuseas, vómitos) vuelve a aparecer tras la reducción de dosis.

 Tratamiento de gliomas malignos:

• Para el tratamiento del astrocitoma anaplásico refractario (es decir, los pacientes en primera recaída que tienen progresión de la enfermedad en un régimen de quimioterapia que contiene una nitrosourea o procarbazina):

Administración oral:

• Adultos: La dosis inicial es de 150 mg/m2/día VO en los días 1 -5 cada 28 días. La dosis puede aumentarse a 200 mg/m2/día VO en los días 1-5 cada 28 días, si los parámetros hematológicos los permiten. La dosis debe ser redondeada en +5 mg.

• Para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme resistente

Administración oral:

• Adultos: La Temozolomida 200 mg/m2/día VO en los días 1-5 cada 28 días ha sido eficaz en el tratamiento del glioblastoma multiforme. En un estudio comparativo. la Temozolomida 150-200 mg/m2/día VO en los días 1-5 a la procarbazina en pacientes con evidencia de recidiva tumoral o progresión en su primera recaída, la supervivencia de 6 meses sin progresión fue del 21% para la Temozolomida en comparación con el 8% de procarbazina. La supervivencia libre de progresión fue también mayor para la Temozolomida, en comparación con procarbazina (2,89 meses frente a 1,88, respectivamente).

Para el tratamiento del melanoma maligno:

Administración oral:

• Adultos: En los ensayos de fase II de la Temozolomida VO 150-200 mg/m2/día los días 1-5 cada 28 días, las tasas de respuesta global en pacientes con melanoma metastásico son alrededor del 20% con una supervivencia media de alrededor de 6 meses. En un ensayo fase III comparativo entre la Temozolomida VO 150-200 mg/m2/día los días 1-5 cada 28 días y dacarbazina, la tasa de respuesta global no fue significativamente diferente entre los dos fármacos (13,5% vs 12,1%, respectivamente). En el momento del análisis, la mediana de supervivencia en los pacientes que alcanzaron una respuesta completa o parcial fue de 20 meses para la dacarbazina y aún no se había alcanzado en el grupo de Temozolomida. Otro estudio de fase II ha demostrado una tasa de respuesta global del 21% y la duración mediana de respuesta de 6 meses.

Límites de dosis máximas: La dosis máxima sugerida tolerada para la Temozolomida, que es dependiente del estado de la respuesta a otros agentes quimioterapéuticos o la radiación que se administra en combinación, y estado de la enfermedad, es la siguiente:

• Adultos: 200 mg/m2/día PO durante 5 días cada 28 días. La dosis imitante por mielosupresión es de 1000 mg/m2 a 1.250 mg/m2 por ciclo. Si tiene alguna duda, los médicos deben consultar las referencias apropiadas para verificar la dosis.
• Niños: En un ensayo de Fase I de los niños y adolescentes con tumores sólidos recurrentes, la dosis máxima tolerada fue de 215 mg/m2/día VO durante 5 días cada 28 días (1075 mg/m2 por ciclo) para los que no habían recibido antes craneoespinal la irradiación y 180 mg/m2/día VO durante 5 días cada 28 días (900 mg/m2 por ciclo) para aquellos con irradiación craneoespinal con anterioridad.

El ajuste de la dosis de Temozolomida en función de la cuenta más baja de neutrófilos y/o plaquetas en el día 22 o 29 (es decir, el día 1 del siguiente ciclo es el siguiente:

Si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1000/mm3 o el recuento de plaquetas <50.000/mm3 se debe retrasar la dosis hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea > 1500/mm3 y plaquetas> 100.000 / mm3 y entonces disminuir la dosis a un 50 mg/m2/día para el ciclo siguiente. Los pacientes que no toleran < 100 mg/m2/día de Temozolomida no deben recibir tratamiento adicional.

Si el recuento absoluto de neutrófilos 1000-1500/mm3 o recuento de plaquetas 50.000-100.000/mm3: retrasar la dosis hasta que el recuento absoluto de neutrófilos sea > 1500/mm3 y plaquetas > 100.000 / mm3, y luego continuar el régimen de dosificación normal.

Si el recuento absoluto de neutrófilos es > 1500/mm3 o el recuento de plaquetas> 100.000 / mm3: aumentar la dosis o mantener la dosis de 200 mg/m2/día VO durante 5 días para el siguiente ciclo. Si el paciente ha tenido una reducción de la dosis anterior, se puede considerar aumentar la dosis.

Los pacientes con insuficiencia renal son aclaramiento de creatinina < 36 mL / min: La Temozolomida se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave, si bien ajustes de las dosis exactas no están disponibles.

Los pacientes con insuficiencia hepática: Temozolomida se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave, si bien los ajustes de dosis exactas no están disponibles. Los pacientes con disfunción hepática leve a moderada (clase Child Pugh A-B) parecen tener una farmacocinética similar a los pacientes con función hepática normal.