Inmunosupresor selectivo
Everolimus
0.5 - 0.75 mg
Principio (s) activo(s):
CADA TABLETA CONTIENE:
EVEROLIMUS…………………….. 0,5 mg
EVEROLIMUS….…………..……..… 0,75 mg
EXCIPIENTE(s): c.s.p
FORMA FARMACÉUTICA
Tabletas
FARMACOLOGÍA
El everolimus es un macrólido inmunosupresor similar al tacrolimus y al sirolimus. Se utiliza para evitar el rechazo en el trasplante de órganos. Su mecanismo de acción es inhibir la estimulación antigénica e inducida por la interleukina (IL-2 e IL-15) y la proliferación de los linfocitos T y B. En las células, el everolimus se une a una proteína citoplasmática, la proteína de unión a FK506-12 (FKBP-12), para formar un complejo inmunosupresor (everolimus: FKBP-12) que se une e inhibe (mTOR), una kinasa clave reguladora. En presencia de everolimus se inhibe la fosforilación de proteína kiuinasa p70 S6 ribosomal (p70S6K), un sustrato de mTOR. En consecuencia, la fosforilación de la proteína ribosomal S6, la síntesis de proteínas y la proliferación celular posterior quedan inhibidas. El complejo everolimus:FKBP-12 no tiene ningún efecto sobre la actividad de la calcineurina.
VÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
Las tabletas de Everolimus debe tomarse únicamente por vía oral y en dos dosis divididas o sea cada 12 horas, a la misma hora cada día, sistemáticamente con comida o bien sin comida.
Los pacientes en tratamiento con Everolimus pueden requerir un ajuste de la dosis basado en los niveles plasmáticos alcanzados, tolerabilidad, respuesta individual, cambios en la medicación concomitante y situación clínica del paciente. El ajuste de dosis puede realizarse en intervalos de 4 a 5 días.
Las tabletas de Everolimus deben ingerirse enteras con un vaso de agua y no deben triturarse o dividirse antes de usarlos.
El tratamiento con Everolimus debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de médicos experimentados en el uso de terapia inmunosupresora tras un trasplante de órganos, y que además tengan la posibilidad de monitorizar las concentraciones de Everolimus en sangre total.
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Everolimus está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Trasplante renal y cardíaco
Everolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con bajo a moderado riesgo inmunológico que reciben un trasplante renal o cardíaco alogénico. En estas indicaciones, Everolimus debe utilizarse en combinación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.
Trasplante hepático
Everolimus está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben un trasplante hepático. En esta indicación, Everolimus debe utilizarse en combinación con tacrolimus y corticosteroides.
MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
POSOLOGÍA RECOMENDADA
Adultos
Se recomienda una dosis inicial de 1,5 mg/día en pacientes con transplante renal y cardíaco, o 2,0 mg/día en pacientes con transplante hepático, repartidos en 2 tomas. Dos veces al día, en administración concomitante con ciclosporina para la población general de pacientes con trasplante de riñón y corazón, administrados tan pronto como sea posible después del trasplante.
Se recomienda la dosis de 1,0 mg dos veces al día en administración concomitante con tacrolimus para la población de pacientes con trasplante hepático que reciben la dosis inicial aproximadamente 4 semanas después del trasplante.
Los pacientes que reciben Everolimus pueden requerir ajustes en la dosis según las concentraciones sanguíneas alcanzadas, tolerabilidad, respuesta individual, cambio en la medicación concomitante y situación clínica. Los ajustes de dosis pueden realizarse a intervalos de 4-5 días.
Pacientes con insuficiencia renal no se precisan ajustes de dosis.
Pacientes con función hepática alterada
En pacientes con la función hepática alterada, se deberán monitorizar estrechamente las concentraciones valle de Everolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática leve deberá reducirse la dosis a aproximadamente dos tercios de la dosis normal, en pacientes con insuficiencia hepática moderada deberá reducirse la dosis a aproximadamente la mitad de la dosis normal y en pacientes con insuficiencia hepática grave a aproximadamente un tercio de la dosis normal. Las posteriores titulaciones de la dosis deberán estar basadas en la monitorización terapéutica del fármaco.
Pacientes de edad avanzada (≥65 años)
La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. Aunque los datos sean escasos, no existe diferencia aparente en la farmacocinética de Everolimus en pacientes ≥65-70 años de edad
CONTRAINDICACIONES
Everolimus está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Everolimus, sirolimus, o a cualquiera de los excipientes de la formulación.
Embarazo: Las mujeres no deberían utilizar Everolimus durante el embarazo debido a que éste puede ocasionar daños al feto.
Lactancia: No deberá usarse Everolimus en mujeres que están amamantando.
Uso en niños: Everolimus no es adecuado para su uso en niños.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES DE USO
Manejo de la inmunosupresión
En los ensayos clínicos, Everolimus se ha administrado asociado a ciclosporina para microemulsión, basiliximab, o con tacrolimus y corticosteroides. No se ha investigado de forma adecuada la administración de Everolimus junto con otros fármacos inmunosupresores distintos de los descritos anteriormente.
Everolimus no se ha estudiado de forma adecuada en pacientes con elevado riesgo inmunológico.
Combinación con timoglobulina para inducción
Se recomienda precaución estricta con el uso de timoglobulina (globulina antitimocítica de conejo) como inducción y el régimen de tratamiento con Everolimus/ciclosporina/esteroides.
Infecciones graves y oportunistas
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluido Everolimus, presentan un mayor riesgo para infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias).
Alteración de la función hepática
Se recomienda monitorización estrecha de las concentraciones valle de Everolimus en sangre total (C0) y ajuste de dosis de Everolimus en pacientes con alteración de la función hepática.
Interacción con sustratos orales del CYP3A4
Se debe tener precaución cuando Everolimus se administra en combinación con sustratos del CYP3A4 con estrecho margen terapéutico, administrados vía oral, debido al potencial de interacción con fármacos.
Interacción con inhibidores o inductores potentes del CYP3A4
No se recomienda la administración conjunta con inhibidores potentes (p.ej. ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (p.ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoina) del CYP3A4, a no ser que el beneficio supere el riesgo.
Se recomienda monitorizar las concentraciones valle de Everolimus en sangre total cuando se administra conjuntamente con inductores o inhibidores del CYP3A4 y después de su interrupción.
Linfomas y otras neoplasias malignas
Los pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor, incluido Everolimus, poseen un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, especialmente neoplasias de la piel. Se deberán controlar regularmente la aparición de neoplasias de la piel y se deberá aconsejar a los pacientes que reduzcan al máximo la exposición a la luz UV y luz solar y que utilicen un filtro solar adecuado.
Hiperlipidemia
El uso de Everolimus con ciclosporina para microemulsión o tacrolimus en pacientes trasplantados se ha asociado con un incremento del colesterol y triglicéridos séricos que puede requerir tratamiento. En los pacientes que reciben Everolimus se deberán monitorizar los lípidos séricos y, si es necesario, tratar con fármacos hipolipemiantes y realizar ajustes adecuados en la dieta.
Angioedema
Everolimus se ha asociado con el desarrollo de angioedema. En la mayoría de los casos notificados, los pacientes estaban recibiendo inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs) como medicación concomitante.
Disfunción renal inducida por Everolimus e inhibidores de la calcineurina
En trasplante renal y cardíaco, Everolimus con dosis plenas de ciclosporina incrementa el riesgo de disfunción renal. Se requieren dosis reducidas de ciclosporina para su uso en combinación con Everolimus, con el fin de evitar la disfunción renal.
Proteinuria
El uso de Everolimus con inhibidores de la calcineurina en receptores de trasplante se ha asociado con un incremento de la proteinuria. El riesgo se incrementa con concentraciones en sangre superiores de Everolimus.
Trombosis del injerto renal
Se ha notificado un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa renal, dando lugar a pérdida del injerto, mayoritariamente durante los 30 primeros días postransplante.
Complicaciones en la cicatrización de la herida
Everolimus, al igual que otros inhibidores de la mTOR, puede empeorar la cicatrización incrementando la aparición de complicaciones postransplante tales como, dehiscencia de la herida, acúmulo de fluidos e infección de la herida, que pueden requerir atención quirúrgica posterior. El linfocele es el efecto notificado con más frecuencia en receptores de trasplante renal y tiende a ser más frecuente en pacientes con un mayor índice de masa corporal. La frecuencia de derrame pericárdico y pleural se incrementa en receptores de trasplante cardíaco y en receptores de trasplante hepático se incrementa la frecuencia de hernias incisionales.
Microangiopatía trombótica/Púrpura trombocitopénica trombótica/Síndrome urémico hemolítico
La administración concomitante de Everolimus con un inhibidor de la calcineurina (ICN) puede incrementar el riesgo de microangiopatía trombótica/púrpura trombocitopénica trombótica/síndrome urémico hemolítico inducido por el ICN.
Vacunas
Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, pudiendo ser menos efectiva durante el tratamiento con los mismos, incluido Everolimus. Debe evitarse el uso de vacunas de microorganismos vivos.
Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis no infecciosa
Deberá considerarse el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en pacientes que presentan síntomas compatibles con neumonía infecciosa pero que no responden a tratamiento antibiótico y en quienes las infecciones, neoplasias y otras causas no relacionadas con el fármaco han sido descartadas a través de las pruebas diagnósticas adecuadas.
Diabetes mellitus de nuevo inicio
Everolimus ha demostrado que incrementa el riesgo de diabetes mellitus de nuevo inicio después del trasplante. En los pacientes tratados con Everolimus deben monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre.
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS
El everolimus es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y de la glicoproteína P (P-gp). Los fármacos que son inductores o inhibidores de esta enzimas pueden interaccionar con él.
En los trasplantes renales, la ciclosporina es administrada de forma concomitante con el everolimus. Dado que la ciclosporina es al mismo tiempo inhibidor de CYP3A4/P-gp y sustrato de CYP3A4 , las concentraciones de everolimus pueden disminuir cuando se reducen las dosis de ciclosporina.
En un estudio de dosis única en sujetos sanos, la ciclosporina co-administrada con 2 mg de everolimus en una dosis de 175 mg aumentó el AUC de everolimus en un 168% (rango, 46% a 365%) y la Cmáx en un 82% (rango, 25% a 158%).
La administración de múltiples dosis de 200 mg de ketoconazol (un potente inhibidor de la CYP3A4) dos veces al día durante 5 días a 12 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo de Cmax, AUC, y la vida media de 3,9 veces, 15 veces, y el 89%, respectivamente de everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor Se recomienda no administrar conjuntamente con everolimus inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, boceprevir, telaprevir)
La administración de múltiples dosis de 500 mg de eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4) tres veces al día durante 5 días a 16 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo de Cmax, AUC, y la vida media de 2,0 veces, 4,4 veces, y el 39%, respectivamente, everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor. Si la eritromicina es co-administrado, las concentraciones sanguíneas de everolimus deben ser controladas y debe ser realizado un ajuste de la dosis según sea necesario.
La administración de múltiples dosis de 80 mg verapamilo (inhibidor de CYP3A4 y sustrato P-gp) tres veces al día durante 5 días a 16 voluntarios sanos ocasionó un aumento significativo deCmax y el AUC de 2,3 veces y 3,5 veces, respectivamente, everolimus cuando se co-administró con 2 mg del inmunosupresor, si bien la semi-vida del everolimus no se alteró Si se coadministra verapamilo, las concentraciones sanguíneas de everolimus deben ser controladas y debe ser realizado un ajuste de la dosis.
Tras la administración de una dosis única de 2 mg de everolimus a 12 sujetos sanos, la administración concomitante de una única dosis oral de 20 mg de atorvastatina (sustrato de CYP3A4) o de pravastatina 20 mg (sustrato de la P-gp) disminuyó sólo ligeramente las Cmax y el AUC en un 9% y 10%, respectivamente. La Tmax no se modificó.. En el mismo estudio, la dosis concomitante de everolimus incrementó ligeramente la Cmax media de atorvastatina en un 11% y disminuyó ligeramente la AUC en un 7%. La dosis concomitante everolimus disminuyó la Cmáx media y el AUC de pravastatina en un 10% y 5%, respectivamente. En estos casos, no se requieren ajustes de dosis si atorvastatina o pravastatina se co-administran con everolimus.
En 25 sujetos varones sanos, la co-administración de una única dosis de 4 mg de midazolam con everolimus (10 mg/día durante 5 días) resultó en un aumento del 25% en la Cmax de midazolam y un aumento del 30% en el AUC de midazolam, mientras que la semi-vida media terminal de midazolam y la razón (1-hidroximidazolam/midazolam) no se vieron afectadas.
El tratamiento previo de 12 sujetos sanos con rifampicina (inductor de CYP3A4 y de P-gp) en dosis múltiples (600 mg una vez al día durante 8 días), seguido de una dosis única de 4 mg de everolimus aumentó el aclaramiento del everolimus casi 3 veces, y la disminución de la Cmax en un 58% y el AUC en un 63%. No se recomienda la combinación con rifampicina.
Los inhibidores moderados de CYP3A4 y P-gp pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus (por ejemplo, fluconazol, antibióticos macrólidos, nicardipina, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir). Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de everolimus y disminuir las concentraciones sanguíneas del fármaco (por ejemplo, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]; anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz, nevirapina). Se recomienda precaución si estos fármacos se administran concomitantemente con el everolimus.
Hay poca o ninguna interacción farmacocinética entre tacrolimus y everolimus, y, en consecuencia, no es necesario un ajuste de dosis cuando el everolimus es co-administrado con tacrolimus.
La toronja y el jugo de pomelo inhiben la actividad del citocromo P450 3A4 y de la P-gp, por lo tanto deben ser evitados con el uso concomitante de everolimus, ciclosporina o tacrolimus.
EFECTOS ADVERSOS
Infecciones e infestaciones
Muy frecuentes: Infecciones.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Disminución de linfocitos, disminución de hemoglobina, plaquetas, disminución de neutrófilos.
Trastornos del sistema inmunológico
Frecuencia no conocida: hipersensibilidad.
Trastornos del metabolismo y nutrición
Muy frecuentes: Aumento de glucosa, aumento de colesterol, aumento de triglicéridos, disminución de fosfatos, anorexia.
Frecuentes: Deshidratación.
Poco frecuentes: Aparición de diabetes mellitus.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Insomnio.
Trastornos del Sistema Nervioso
Muy frecuentes: Alteración del gusto.
Frecuentes: Cefalea.
Trastornos oculares
Frecuentes: Conjuntivitis, edema palpebral.
Trastornos Cardíacos
Poco frecuentes: Insuficiencia cardiaca congestiva.
Trastornos vasculares
Frecuentes: Hipertensión.
Frecuencia no conocida: Hemorragia.
Trastornos respiratorios, toráxicos y mediastínicos
Muy frecuentes: Neumonitis, disnea.
Frecuentes: Hemoptisis.
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Estomatitis, diarrea, inflamación de la mucosas, vómitos, náusea.
Frecuentes: Sequedad de la boca, dolor abdominal, disfagia, dispepsia.
Trastornos hepatobiliares
Muy frecuentes: Aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.
Frecuente: Aumento de la bilirrubina.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Erupción, sequedad de la piel, prurito.
Frecuentes: Síndrome de eritrodisestesia palmo- plantar, eritema, exfoliación de la piel, alteración de las uñas, dermatitis acneiforme, onicoclasis.
Poco: Angioedema.
Trastornos renales y urinarios
Muy frecuentes: Trastornos de la creatinina.
Trastornos generales
Muy frecuentes: Fatiga, astenia.
SOBREDOSIS
La experiencia con sobredosis notificada en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. En todos los casos de sobredosis deberán iniciarse medidas de soporte generales.
PRESENTACIÓN
Everolimus tabletas de 0,50 mg. Caja x 30.
Everolimus tabletas de 0,75 mg. Caja x 30.
VENTA BAJO RECETA MÉDICA.
MEDICAMENTO DE USO DELICADO.
SÓLO DEBE UTILIZARSE BAJO ESTRICTO CONTROL Y VIGILANCIA MÉDICA.
TODO MEDICAMENTO DEBE CONSERVARSE FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS.
CONSERVAR A TEMPERATURA NO MAYOR A 30°C.
En caso de requerir mayor información comuníquese con el Departamento Científico de BioGenet.